аплазия костного мозга преобладание жирового костного мозга в биоптате подвздошной кости

Апластическая анемия у взрослых

Общая информация

Краткое описание

Одобрен
Объединенной комиссией по качеству медицинских услуг
Министерства здравоохранения Республики Казахстан
от «3» октября 2019 года
Протокол №74

Приобретённая (идиопатическая) апластическая анемия – панцитопения с гипоцеллюлярным костным мозгом в отсутствие патологической инфильтрации и повышения количества ретикулиновых волокон.

Апластическая анемия – гетерогенное заболевание. В большинстве случаев (70-80%) этиология остается неясной – идиопатическая апластическая анемия. Примерно в 15-20% наблюдаются конституциональные/врожденные варианты апластической анемии. В некоторых случаях удается установить причину апластической анемии – лекарственное воздействие (таблица 1), инфекцию и др.

Таблица 1. Препараты, использование которых может быть ассоциировано с АА.

Код(ы) МКБ-10:

Дата разработки/пересмотра протокола: 2015 год (пересмотр 2018 г.)

Сокращения, используемые в протоколе:

полимеразная цепная реакция

Пользователи протокола: врачи общей практики, терапевты, гематологи, гинекологи.

Категория пациентов: взрослые, беременные.

Шкала уровня доказательности [1]:

Источник

Трансплантация костного мозга при вторичной апластической анемии (обзор)

Апластическая анемия — одно из самых тяжелых растройств гемопоэза с летальностью превышающей 80%. Заболевание выделяют как самостоятельную нозологическую единицу и четко разграничивают его от синдрома гипоплазии кроветворения, являющегося проявлением ряда известных самостоятельных заболеваний костного мозга.

Для пациентов с тяжелой апластической анемией трансплантация костного мозга может быть наилучшим выбором лечения и, в зависимости от индивидуальных особенностей, успешно излечивает заболевание в 70-90% случаев.

В первые это заболевание было описано Паулем Эрлихом в 1888 году у 21 летней женщины. Термин «апластическая анемия» был предложен Чауфордом в 1904 году. Апластическая анемия (АА) — одно из самых тяжелых растройств гемопоэза с летальностью превышающей 80%. Длительный период времени апластическая (гипопластическая) анемия рассматривалась как синдром, объединяющий патологические состояния костного мозга, протекающие с выраженной гипоплазией кроветворения. В настоящее время заболевание с названием «апластическая анемия» выделяют как самостоятельную нозологическую единицу — и четко разграничивают его от синдрома гипоплазии кроветворения, являющегося проявлением ряда известных самостоятельных заболеваний костного мозга [1].

По современным представлением под апластической анемией понимают заболевание, возникающее в результате повреждения стволовой клетки крови, следствием чего является глубокое угнетение гемопоэза.

Апластическая анемия достаточно редкое заболевание, его частота составляет 5 случаев на 1 млн. населения в год. Апластическая анемия встречается чаще у лиц молодого возраста, одинаково часто у мужчин и женщин[2].

Апластическая анемия представляет собой полиэтиологическое заболевание. Причиной развития апластической анемии может служить повышенная чувствительность к медикаментозному препарату (идиосинкразия). Реакции подобного типа непредсказуемы и не имеют взаимосвязи между дозой препарата и длительностью приема. Наиболее часто апластическую анемию вызывают хлорамфеникол (левомицетин), сульфаниламиды, тетрациклин, стрептомицин, бутадион, соединения золота, барбитураты, букарбан, декарис, антитиреоидные и антигистаминные препараты. Наиболее тяжелая АА связана с приемом левомицетина. Частота возникновения апластической анемии для левомицетина составляет 1:30 000 случаев приема [2,3].

Среди физических факторов необходимо выделить воздействие ионизирующего излучения. Зафиксировано увеличение частоты случаев апластической анемии у пациентов, получавших лучевую терапию при заболеваниях костно-суставного аппарата, а также у врачей-рентгенологов и радиологов.

У части больных апластической анемией начало заболевания связано с инфекционными заболеваниями, такими как вирусный гепатит (А, В и С). Кроме вируса гепатита, апластическую анемию могут вызывать вирус Эпштейн — Барра, цитомегаловирус, вирус герпеса, парвавирусы и вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) [3,4].

Взаимосвязь острого и хронического вирусного гепатита с нарушением функций ряда органов и систем описаны многими авторами [4,5,7,9]. Изучение характера этих нарушений необходимо как для их своевременной диагностики, так и для осуществления адекватной этиопатогенетической терапии [6,8,10]. Нередко первыми проявлениями вирусного гепатита являются не «печеночные» симптомы, а признаки поражения других органов и систем. Особенно тяжелое течение вирусный гепатит имеет при поражении различных звеньев гемопоэза (эритро-лейко- и тромбоцитопоэз), а также кроветворной системы в целом. Хронические вирусные гепатиты нередко сопровождаются цитопениями, обусловленными гиперфункцией селезенки – гиперспленизмом [11].

Развитие тромбоцитопении возможно и при поражении печени. Во время обращения за медицинской помощью у больных вначале наблюдаются признаки анемии, изменения состава периферической крови, наличие геморрагий и только после комплексного обследования им устанавливается диагноз – «хронический гепатит». Согласно литературным данным, у 4,5% больных первоначально вирусный гепатит диагностируется в гематологических центрах, куда дети направляются с подозрением на различные гематологические заболевания [3].

О причине развития тромбоцитопении до настоящего времени нет единой точки зрения. Наличие тромбоцитопении можно объяснить значительным поглощением кровяных пластинок увеличенной селезенкой. Наряду с этим, возможно прямое воздействие вируса на костный мозг с развитием тяжелых аутоиммунных состояний в связи с избыточным образованием антител к клеткам крови.

Развитие апластической анемии при остром вирусном гепатите было впервые описано в 1955 году [12]. Как правило, аплазия костного мозга развивается в пределах 7-35-и дней от начала клинических проявлений вирусного гепатита – в активной фазе процесса или в периоде начальной реконвалесценции. Развитие этого состояния возможно в период обострения вирусного гепатита и даже спустя 7-9 мес. после перенесенного острого вирусного гепатита [10].

Клиника панцитопении, развившейся в остром периоде болезни и в периоде ранней реконвалесценции (26-й и 96-й день болезни), описана И. В. Гользанд [3].

Известны случаи апластической анемии у беременных. В некоторых случаях прерывание беременности позволяет добиться регресса заболевания. Однако достаточно часто прерывания беременности не в состоянии остановить дальнейшее развитие заболевания.

Нередко причина апластической анемии остается невыясненной, несмотря на самое тщательное обследование больного и анализ анамнестических данных. В таких случаях говорят об идиопатической апластической анемии.

В основе развития апластической анемии лежит несколько патофизиологических компонентов.

1.Внутренний дефект стволовой клетки крови.

2.Иммунная реакция на гемопоэтическую ткань.

3.Дефект поддерживающей функции микроокружения.

4. Наследственный генетический дефект.

Из этих четырех факторов ведущую роль отводят дефекту стволовой клетки крови. В пользу этого говорит связь апластической анемии с клональными заболеваниями костного мозга, такими как пароксизмальная ночная гемоглобинурия, миелодиспластический синдром и острый нелимфобластный лейкоз. По данным Дж. Марша (1991), примерно у 25% больных пароксизмальной ночной гемоглобинурией развивается апластическая анемия, а у 5-10% больных апластической анемией на поздних стадиях заболевания развивается пароксизмальная ночная гемоглобинурия. В 4% случаев апластической анемии выявляют приобретенные цитогенетические аномалии, что указывает на клональный характер гемопоэза. У 10% больных апластической анемией с длительностью жизни более 2 лет и получавших в качестве лечения терапию антилимфоцитарным глобулином развивается острый нелимфобластный лейкоз. При длительном периоде течения апластической анемии равному 8 годам, у 57% больных отмечается развитие пароксизмальной ночной гемоглобинурии, миелодиспластического синдрома или острого нелимфобластного лейкоза. При этом риск развития клональных заболеваний костного мозга выше у больных апластической анемией, получавших терапию глюкокортикоидными гормонами, антилимфоцитарным глобулином или андрогенами [9,11].

Обсуждая роль иммунных реакций в патогенезе апластической анемии, следует отметить, что апластическая анемия не может расцениваться как классическое аутоиммунное заболевание. При таких заболеваниях, как иммунная тромбоцитопения, иммунная гемолитическая анемия или иммунный агранулоцитоз, иммунная реакция направлена против собственных антигенов гемопоэтических клеток или против фиксированных на цитоплазматической мембране экзогенных антигенов (гаптенов). В рассматриваемых ситуациях иммунная агрессии может быть достаточно эффективно остановлена с помощью иммуносупрессивной терапии, а в случае гаптенового агранулоцитоза она практически всегда разрешается спонтанно после элиминации экзогенного антигена. При апластической анемии реакция иммунной системы направлена, вероятнее всего, против антигена (антигенов) появляющегося на цитоплазматической мембране стволовой клетки крови в результате мутации в ее генетическом аппарате. Такая реакция иммунной системы близка по своей природе, если не тождественна, к реакциям противоопухолевого иммунитета. Однако эта иммунная реакция является, с одной стороны, несостоятельной, поскольку не приводит к полной элиминации дефектной клетки, а, с другой стороны, избыточной, так как блокирует развитие не только дефектной стволовой клетки, но и большинства нормальных стволовых клеток крови. В этой ситуации воздействие иммуносупрессивных агентов может позволить разблокировать как нормальные гемопоэтические предшественники, так и дефектную (мутантную) стволовую клетку. В последнем случае создается условие для развития клонального заболевания костного мозга.
Хотя роль гемопоэтического окружения в патогенезе апластической анемии не вызывает сомнения, но маловероятно, что к угнетению гемопоэза приводят первичные нарушения стромальных клеток, в противном случае приживление трансплантата костного мозга от совместимого донора у больных апластической анемией должно было бы встретиться с серьезными проблемами. Неспособность микроокружения поддерживать гемопоэз из-за недостаточной выработки ростовых факторов, также не может рассматриваться в качестве основного патогенетического события, иначе бы терапия рекомбинантными ростовыми факторами должна была быстро купировать проявления заболевание. Тем не менее, способность костного мозга больных апластической анемией образовывать стромальную подслойку, в эксперименте in vitro, нарушена [8,12].

На возможное наличие предрасполагающего генетического дефекта, приводящего к развитию апластической анемии, указывает факт повышенной встречаемости у больных AA антигена HLA-DR2, при этом частота обнаружения антигена DR у родителей больных была выше ожидаемой. У детей с тяжелой апластической анемией обнаружили весьма существенное увеличение частоты антигена HLA-DPw3.

Таким образом, сегодня в понимании патогенеза апластической анемии главенствует представление о ключевой роли дефекта стволовой клетки крови, возникающего вследствии воздействия неизвестного пускового агента. Этот дефект близок по характеру или идентичен мутации клетки.

В 1994 году К.Ниссеном была сформулирована концепция о роли противоопухолевого иммунитета в дальнейшей судьбе дефектной клетки. Возможно рассмотреть три ситуации. Если имеет место нормоэргическая реакция иммунной системы, то дефектная клетка элиминируется. Если противоопухолевая защита ослаблена, то из дефектной клетки разовьется неопластический клон — возникнет опухолевое заболевание костного мозга. Если иммунная реакция будет носить гиперэргический характер, то развитие дефектной стволовая клетки будет заблокировано вместе с нормальными стволовыми клетками крови — разовьется апластическая анемия. Клиническая картина депрессии кроветворения при апластической анемии складывается из анемического, геморрагического синдромов, а также синдрома инфекционных осложнений [1,5].

Первые жалобы больного чаще всего связаны с развитием анемии. Как правило, это повышенная утомляемость, слабость, головокружение, шум в ушах, плохая переносимость душных помещений. Появление кровотечений (носовых, маточных, желудочно-кишечных), немотивированных синяков и петехий обычно сразу настораживает больных и вынуждает обращаться за медицинской помощью. Жалобы, связанные с инфекционными осложнениями на фоне агранулоцитоза у больных АА, практически ничем не отличаются от таковых при независимо протекающей бактериальной инфекции.

При осмотре у больного выявляется бледность кожных покровов и видимых слизистых оболочек, проявления геморрагического диатеза в виде мелкоточечных петехий и небольших синяков. Обусловленная анемией недостаточность кровообращения в большом круге может приводить к появлению отеков, в первую очередь на нижних конечностях, и к увеличению размеров печени. Различные воспалительные заболевания проявляются характерными для них физикальными признаками.

Картина периферической крови представлена панцитопенией. Снижение гемоглобина значительно и может достигать критического уровня 20 — 30 г/л. Цветовой показатель обычно равен единице, но в ряде случаев может быть гиперхромия и макроцитоз эритроцитов. Количество ретикулоцитов резко снижено. Характерна выраженная лейкопения (агранулоцитоз). Абсолютное содержание лимфоцитов не изменено или снижено. Количество тромбоцитов всегда снижено, в некоторых случаях не удается обнаружить их вообще. В большинстве случаев увеличивается СОЭ (до 40 — 60 мм/час).

Клиническая картина заболевания позволяет сформировать первичное представление о патологии системы крови. Отправной точкой диагностического поиска является клиническое исследование крови с подсчетом количества ретикулоцитов и тромбоцитов. Выявление би- или трицитопении при исследовании периферической крови служит основанием для выполнения морфологического исследования костного мозга.

Диагноз АА устанавливают на основании типичной гистологической картины костного мозга, получаемого методом трепанобиопсии гребня подвздошной кости. Для получения качественного (информативного) биоптата мы использум трепаны выпускаемые промышленным способом (Sherwood medical).

При гистологическом исследовании костного мозга обнаруживается большое количество жировой ткани, содержание которой может достигать 90%. Среди доменирующей жировой ткани встречаются стромальные и лимфоидные элементы. Гематогенные клетки представлены крайне скудно: в небольшом количестве встречаются эритроидные и гранулоцитарные предшественники. Мегакариоциты отсутствуют.

Апластическую анемию подразделяют по степени тяжести на тяжелую апластическую анемию (клеточность костного мозга

Источник