Что лечит тадалафил с3
Полипотентная эффективность тадалафила в терапии урологических дисфункций у мужчин
*Пятилетний импакт фактор РИНЦ за 2020 г.
Читайте в новом номере
В статье приведены данные об эффективность тадалафила в терапии урологических дисфункций у мужчин
Для цитирования. Гамидов С.И., Овчинников Р.И., Попова А.Ю. Полипотентная эффективность тадалафила в терапии урологических дисфункций у мужчин // РМЖ. 2015. № 26. С. 1561–1567.
В настоящее время в урологической практике широко применяется термин «дисфункция». Под ним подразумевают нарушения различных функций организма, т. е. клинические проявления – симптомы, которые могут встречаться при разных заболеваниях или состояниях.
Наиболее часто употребляется термин «эректильная дисфункция» (ЭД), сменивший устаревшее понятие «импотенция». ЭД – распространенное проявление сексуальной или половой дисфункции, наряду с эякуляторной, оргазмической и нарушениями либидо. В основе органической ЭД часто лежит эндотелиальная дисфункция (ЭнД) как причина многих сердечно-сосудистых заболеваний, что привело к возникновению парадигмы ЭД=ЭнД [1].
Кроме того, непосредственной задачей урологов является лечение нарушений мочеиспускания или симптомов нижних мочевых путей (СНМП), т. е. дисфункции мочеиспускания (voiding dysfunction).
В свете этого мы решили рассмотреть патогенетическую взаимосвязь возникновения различных урологических дисфункций и возможности их лечения.
Эффективность и безопасность тадалафила при лечении ЭД
ЭД, являясь наиболее частым расстройством половой функции у мужчин, оказывает выраженное негативное влияние на качество жизни. ЭД является хроническим заболеванием [1, 2] и выявляется в 9,5% случаев у 40-летних мужчин [3], достигая 71,2% случаев у мужчин в возрасте 71–80 лет [4]. В связи с этим необходимость терапии данного расстройства не вызывает сомнений.
Наиболее эффективными среди препаратов, применяемых для лечения ЭД, в настоящее время являются ингибиторы фосфодиэстеразы 5-го типа (ФДЭ-5): силденафил, тадалафил, варденафил, уденафил, аванафил и др. Препараты этой группы являются модуляторами эрекции: они не вызывают ее непосредственно, но усиливают релаксирующий эффект оксида азота (NO) через циклический гуанозинмонофосфат (цГМФ), блокируя фермент ФДЭ-5 [5, 6]. В результате увеличивается кровоток в кавернозных телах полового члена, возникает и поддерживается физиологическая эрекция. Принципиально важно то, что при отсутствии сексуальной стимуляции ингибиторы ФДЭ-5 не оказывают никакого эффекта.
Эффективность ингибиторов ФДЭ-5 продемонстрирована практически при всех формах ЭД.
Однако важным моментом наряду с эффективностью препарата является его физиологичность, что включает возможность спонтанной половой активности. Таким образом, оптимальной терапией ЭД является использование препаратов с длительным периодом действия, т. к. у пациента снимается психологическая зависимость от постоянной необходимости принимать препарат перед половым актом.
Такими свойствами обладает тадалафил – единственный из группы ингибиторов ФДЭ-5, имеющий длительный период полувыведения – 17,5 ч, что обеспечивает достоверно больший период его действия.
Наличие пролонгированного эффекта тадалафила продемонстрировано в многоцентровом рандомизированном двойном слепом контролируемом плацебо-контролируемом исследовании с изучением параллельных групп, проведенном в США. 483 мужчины с ЭД (средний возраст – 58 лет) были случайно распределены на 6 равных групп по видам лечения (плацебо, тадалафил 10 мг или тадалафил 20 мг) и по времени (24 или 36 ч). В исследовании отмечено, что более чем у 60% пациентов, принимавших тадалафил в дозе 20 мг, длительность его эффективного действия составила 36 ч [7].
Следовательно, тадалафил благодаря длительному эффекту возвращает естественность в сексуальные отношения [8]. Прежде всего, это спонтанность коитуса и отсутствие зависимости от времени приема препарата. У пациента снимается прямая психологическая зависимость от приема препарата и появляется возможность вести естественную сексуальную жизнь, что крайне актуально при наличии дополнительных психогенных факторов, отягощающих ЭД [9].
Так, в исследовании I. Moncada et al. (2003 г.) сравнивались 2 режима дозирования тадалафила: 3 р./нед. и по требованию пациента. Пациенты в обеих группах использовали продолжительный период эффективности тадалафила для совершения сексуальных попыток без четкой временной зависимости от приема препарата: 73% всех сексуальных попыток в 1-й группе и 49% во 2-й группе совершались через 4 ч и позже после приема препарата. Частота сексуальных попыток была сопоставимой в обеих группах. Авторы исследования пришли к заключению, что тадалафил благодаря длительному периоду эффективности позволяет предложить новый подход к терапии ЭД: назначать препарат в постоянном режиме вне зависимости от планируемой сексуальной активности [10].
В исследовании R. Shabsigh et al. (2005 г.) продемонстрировано, что пациенты активно используют 36–часовой интервал действия препарата [11]. Согласно полученным данным, до 59% пациентов предпринимают попытки полового акта в период от 12 до 36 ч после приема препарата. При этом попытки осуществляются пациентами всех возрастных групп, имеющими ЭД различной степени выраженности.
Значимость для пациентов длительности эффекта препарата была подтверждена и в исследованиях по предпочтению препарата тадалафил другим ингибиторам. Так, по данным исследования P. Stroberg et al. (2003 г.), пациенты, принимающие силденафил и заменившие его на тадалафил, отдали предпочтение тадалафилу в соотношении 9:1 [12].
Полученные данные подтверждаются результатами исследования I. Eardly et al. (2005 г.), согласно которым мужчины, принимавшие как силденафил, так и тадалафил, в 29% случаев отдали предпочтение силденафилу и в 71% – тадалафилу [13].
Наряду с предпочтениями пациентов J. Lee et al. (2006 г.) изучили предпочтение препаратов ингибиторов ФДЭ-5 половыми партнерами. Из 2661 мужчины с ЭД, которые выразили согласие на участие в исследовании, 71% до 1-го визита применяли силденафил, но перешли на тадалафил (группа силденафил – тадалафил), в то время как 29% перешли с тадалафила на силденафил (группа терапии тадалафил – силденафил). Из пациентов группы силденафил – тадалафил врачи отметили 72% предпочитающих тадалафил и 20% выбравших силденафил. Из пациентов группы тадалафил – силденафил 61% пациентов предпочитали тадалафил и только 29% – силденафил. Основные причины предпочтения одного препарата другому были сходными вне зависимости от группы. Среди пациентов, предпочитавших тадалафил, более 45% предпочли это лечение благодаря его продолжительности действия. Другие причины предпочтения тадалафила включали наличие более качественной эрекции, лучшей переносимости и более легкое использование. Половые партнерши мужчин из группы силденафил – тадалафил в 76% случаев предпочли тадалафил и 9% – силденафил; 65% партнерш мужчин из группы тадалафил – силденафил выбрали тадалафил и только 18% – силденафил. Таким образом, в обеих группах пациенты и их партнерши в целом предпочитали тадалафил силденафилу [14]. Следовательно, продолжительность действия препарата тадалафил являлась одним из основных критериев выбора как для пациентов, так и для их партнерш.
Однако, учитывая большую длительность действия тадалафила, у ряда практикующих врачей возникают вопросы, связанные с кардиологической безопасностью препарата на фоне его использования. Поскольку наиболее грозным сердечно-сосудистым осложнением является инфаркт миокарда, в объединенном анализе 35 двойных слепых и 8 открытых клинических исследований по кардиологической безопасности препарата тадалафил изучалась возможность риска развития инфаркта миокарда на фоне приема тадалафила в дозах от 2 до 25 мг, в т. ч. при его ежедневном приеме [15]. По результатам проведенного исследования, риск развития инфаркта миокарда на фоне приема препарата тадалафил не превышал таковой как при приеме плацебо, так и в общей популяции. Кроме того, в исследовании было продемонстрировано, что развитие других неблагоприятных кардиологических исходов на фоне приема тадалафила также сопоставимо с таковым при применении плацебо.
Наряду с представленным исследованием был проведен дополнительный ретроспективный анализ 28 контролируемых плацебо-исследований и 8 открытых исследований с целью оценки риска развития серьезных сердечно-сосудистых неблагоприятных исходов на стадии терапии тадалафилом мужчин с ЭД (тадалафил: n=12 487, средний возраст – 55 лет; плацебо: n=2047, средний возраст – 56 лет). Препарат тадалафил назначался по требованию 3 р./нед., а также ежедневно с использованием доз от 2 до 50 мг в зависимости от схемы терапии. Период наблюдения составил от 6 до 27 мес. Группы плацебо и тадалафила были сопоставимы по распространенности артериальной гипертензии (в обеих – 31%), диабета (тадалафил – 20%, плацебо – 26%), гиперлипидемии (тадалафил – 17%, плацебо – 19%) и ишемической болезни сердца (в обеих – 5%) [16]. Продемонстрировано, что терапия тадалафилом не приводит к развитию серьезных неблагоприятных сердечно-сосудистых эффектов в большей степени, чем плацебо.
Поскольку развитие неблагоприятных сердечно-сосудистых эффектов часто бывает связано с желудочковыми аритмиями, в т. ч. фатальными, провели исследования влияния терапии тадалафилом на интервал QT, удлинение которого является маркером сердечно-сосудистого неблагополучия и фактором риска развития желудочковых аритмий. Результаты свидетельствовали об отсутствии значимого влияния терапии тадалафилом на интервал QT [17]. Ни у одного пациента, получающего тадалафил, не выявлено абсолютного увеличения интервала QT более 450 мс; удлинения интервала QT больше чем на 60 мс не отмечалось. Не выявлено никаких серьезных неблагоприятных исходов или синкопальных состояний. Результаты этих исследований указывают на то, что прием тадалафила даже в высоких дозах клинически значимо не воздействует на реполяризацию желудочков.
В другом радомизированном контролируемом плацебо исследовании оценивали влияние 20 мг тадалафила на миокардиальный кровоток у пациентов с ишемической болезнью сердца в покое и после фармакологического напряжения с добутамином и аденозином [18]. Тадалафил в дозе 20 мг не оказал никакого значимого эффекта на общий миокардиальный ток крови как в покое, так и во время фармакологического напряжения. Следовательно, тадалафил не оказывает клинически значимых эффектов на сократимость или функциональное состояние сердца, а также коронарный кровоток.
Таким образом, согласно данным проведенных исследований, постоянная терапия препаратом тадалафил является безопасной в плане развития сердечно-сосудистых осложнений. Однако перед назначением препарата тадалафил должна проводиться оценка кардиологического статуса пациента, поскольку применение любых ингибиторов ФДЭ-5 не показано пациентам с кардиологическими заболеваниями, при которых половая активность является нежелательной. К таким заболеваниям относятся инфаркт миокарда в течение последних 90 дней, нестабильная стенокардия или стенокардия, связанная с половым актом, выраженная сердечная недостаточность в течение последних 6 мес., неконтролируемая аритмия, гипотония ( 170/100 мм рт. ст.), выраженные нарушения внутрисердечной проводимости или инсульт в течение последних 6 мес., т.е. те состояния, при которых противопоказана половая активность. Так же как и другие ингибиторы ФДЭ-5, тадалафил не следует назначать пациентам, принимающим нитраты или донаторы NO в какой-либо форме [19]. Кроме того, тадалафил противопоказан пациентам, принимающим α-адреноблокаторы. Исключение составляет тамсулозин в суточной дозе 0,4 мг.
Следует отметить, что, согласно данным исследований, тадалафил хорошо переносится, побочные эффекты бывают, как правило, легкими или средней степени выраженности и обычно уменьшаются при продолжении лечения. Так, частота отмены препарата в связи с нежелательными явлениями составила 2,1% в группе тадалафила и 1,3% в группе плацебо [20]. Наиболее часто отмечались головная боль и диспепсия (14 и 10% соответственно), реже – боль в спине, заложенность носа, миалгия и приливы крови к лицу.
Низкая частота побочных эффектов тадалафила обусловлена его высокой селективностью. Так, в отношении ФДЭ-6, которая играет важную роль в преобразовании световых импульсов в нервные в сетчатке, тадалафил обладает более высокой селективностью, чем силденафил и варденафил [5]. Кроме того, 3 препарата отличаются по активности в отношении ФДЭ-11. Ингибирование этого изофермента может привести к нежелательным явлениям. К настоящему времени он обнаружен в различных тканях организма человека (например, в сердце, вилочковой железе, головном мозге и яичках). Активность тадалафила в отношении ФДЭ-5 в 5 раз превышает его активность в отношении ФДЭ-11 [21]. Тадалафил является в 10 000 раз более активным в отношении ФДЭ-5, чем в отношении ФДЭ-1, ФДЭ-2, ФДЭ-3 и ФДЭ-4, которые локализуются в сердце, головном мозге, кровеносных сосудах, сердце, печени и других органах [22]. Эта селективность в отношении ФДЭ-5 по сравнению с ФДЭ-3 имеет большое значение, поскольку ФДЭ-3 является ферментом, участвующим в сокращении сердечной мышцы. Также тадалафил проявляет действие, в 10 000 раз более мощное, в отношении ФДЭ-5 в сравнении с его влиянием на ФДЭ-7 – ФДЭ-10 [5, 22].
Наряду с удобством применения, эффективностью и безопасностью использования тадалафила важным фактором психологического комфорта половой жизни является отсутствие зависимости эффекта препарата от приема пищи и алкоголя. При этом тадалафил не потенцирует эффект алкоголя. Так, при однократном приеме тадалафила не выявлено влияния препарата на концентрацию алкоголя в крови, влияния алкоголя на когнитивную функцию и артериальное давление [23]. Исследования фармакокинетики тадалафила показали, что прием пищи также не влияет на скорость и продолжительность его абсорбции [24].
Такой благоприятный фармакокинетический профиль расширяет возможности использования тадалафила у пациентов с сахарным диабетом, для которых очень важен регулярный прием пищи в связи с необходимостью использования инсулина или других средств, понижающих уровень глюкозы в крови.
Таким образом, тадалафил прошел необходимое количество клинических исследований, в которых была доказана его эффективность и безопасность у пациентов с ЭД. Тадалафил в дозе 20 мг успешно лечит ЭД независимо от исходной степени тяжести, этиологии и сопутствующих заболеваний. Тадалафил хорошо переносится и эффективен до 36 ч после применения, из-за длительного периода полувыведения его можно принимать 1 раз в день – режим, который некоторые пациенты и их партнерши находят менее обременительным. Именно благодаря этому эффекту большинство пациентов и их партнерш для лечения ЭД предпочитают тадалафил другим ингибиторам ФДЭ-5. В итоге у пациентов и их партнерш при использовании этого вида терапии снимается психологическая зависимость от времени приема препарата.
К несомненным преимуществам препарата тадалафил (Сиалис) можно отнести его пролонгированное действие при безопасности использования и низком числе побочных эффектов. Также немаловажным фактором является независимость эффекта от приема пищи и алкоголя, что позволяет пациенту вести обычный образ жизни.
Тадалафил-СЗ (Tadalafil-SZ) инструкция по применению
Владелец регистрационного удостоверения:
Контакты для обращений:
Лекарственные формы
Форма выпуска, упаковка и состав препарата Тадалафил-СЗ
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой желтого цвета, круглые, двояковыпуклые, с риской с одной стороны; на поперечном разрезе ядро таблетки белого или почти белого цвета.
| 1 таб. | |
| тадалафил | 5 мг |
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой розовато-оранжевого цвета, круглые, двояковыпуклые; на поперечном разрезе ядро таблетки белого или почти белого цвета.
| 1 таб. | |
| тадалафил | 20 мг |
Фармакологическое действие
Тадалафил является обратимым селективным ингибитором специфической фосфодиэстеразы 5 типа (ФДЭ5) циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ). Когда сексуальное возбуждение вызывает местное высвобождение оксида азота, ингибирование ФДЭ5 тадалафилом ведет к повышению концентрации цГМФ в пещеристом теле полового члена. Следствием этого является расслабление гладких мышц артерий и приток крови к тканям полового члена, что и вызывает эрекцию. Тадалафил не оказывает эффекта в отсутствии сексуального возбуждения.
Тадалафил улучшает эрекцию и повышает возможность проведения полноценного полового акта.
Тадалафил у здоровых лиц не вызывает достоверного изменения систолического и диастолического давления в сравнении с плацебо в положении лежа (среднее максимальное снижение составляет 1.6/0.8 мм рт.ст. соответственно) и в положении стоя (среднее максимальное снижение составляет 0.2/4.6 мм рт.ст. соответственно). Тадалафил не вызывает достоверного изменения ЧСС.
Тадалафил не вызывает изменений распознавания цветов (голубой/зеленый), что объясняется низким сродством его к ФДЭ6. Кроме того, не наблюдается влияния тадалафила на остроту зрения, электроретинограмму, внутриглазное давление и размер зрачка.
С целью оценки влияния ежедневного приема тадалафила на сперматогенез было проведено несколько исследований. Ни в одном из исследований не наблюдалось нежелательного влияния на морфологию сперматозоидов и их подвижность. В одном из исследований было выявлено снижение средней концентрации сперматозоидов по сравнению с плацебо. Снижение концентрации сперматозоидов было связано с более высокой частотой эякуляции. Кроме того, не наблюдалось нежелательного влияния на среднюю концентрацию половых гормонов, тестостерона, ЛГ и ФСГ при приеме тадалафила по сравнению с плацебо.
Отмечено улучшение эрекции у пациентов с эректильной дисфункцией всех степеней тяжести при приеме тадалафила 1 раз/сут.
Механизм действия у пациентов с доброкачественной гиперплазией предстательной железы (ДГПЖ)
Ингибирование ФДЭ5 тадалафилом, приводящее к повышению концентрации цГМФ в пещеристом теле полового члена, также наблюдается в гладкой мускулатуре предстательной железы, мочевого пузыря и сосудах, которые их кровоснабжают. Расслабление гладких мышц сосудов приводит к увеличению перфузии крови в этих органах, и, как следствие, к снижению выраженности симптомов ДГПЖ. Релаксация гладкой мускулатуры предстательной железы и мочевого пузыря может дополнительно усиливать сосудистые эффекты.
Фармакокинетика
После приема внутрь тадалафил быстро всасывается. Средняя С max в плазме достигается в среднем через 2 ч после приема внутрь. Скорость и степень всасывания тадалафила не зависят от приема пищи, поэтому препарат Тадалафил-СЗ можно применять вне зависимости от приема пищи. Время приема (утром или вечером) не влияет на скорость и степень всасывания.
Фармакокинетика тадалафила у здоровых лиц линейна в отношении времени и дозы. В диапазоне доз от 2.5 до 20 мг AUC увеличивается пропорционально дозе. C ss в плазме достигаются в течение 5 дней при приеме препарата 1 раз/сут.
Фармакокинетика тадалафила у пациентов с нарушением эрекции аналогична фармакокинетике препарата у пациентов без нарушения эрекции.
Средний V d составляет около 63 л, что указывает на то, что тадалафил распределяется в тканях организма. В терапевтических концентрациях 94% тадалафила в плазме связывается с белками. Связывание с белками не изменяется при нарушенной функции почек.
У здоровых добровольцев менее 0.0005% введенной дозы обнаружено в сперме.
Тадалафил в основном метаболизируется с участием изофермента CYP3A4 цитохрома Р450. Основным циркулирующим метаболитом является метилкатехолглюкуронид. Этот метаболит по крайней мере в 13 000 раз менее активен в отношении ФДЭ5, чем тадалафил. Следовательно, концентрация этого метаболита не является клинически значимой.
Фармакокинетика у особых групп пациентов
Здоровые добровольцы в возрасте 65 лет и старше имели более низкий клиренс тадалафила при приеме внутрь, что выражалось в увеличении AUC на 25% по сравнению со здоровыми добровольцами в возрасте от 19 до 45 лет. Это различие не является клинически значимым и не требует подбора дозы.
У пациентов с почечной недостаточностью легкой степени тяжести (КК от 51 до 80 мл/мин) и средней степени тяжести (КК от 31 до 50 мл/мин), а также у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на гемодиализе, экспозиция тадалафила (AUC) приблизительно удваивалась. У пациентов, находящихся на гемодиализе, С max была на 41% выше по сравнению со здоровыми добровольцами. Выведение тадалафила с помощью гемодиализа является незначительным.
Фармакокинетика тадалафила у пациентов с легкой и умеренной печеночной недостаточностью (класс А и В по классификации Чайлд-Пью) сравнима с таковой у здоровых добровольцев. В отношении пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по классификации Чайлд-Пью) данных недостаточно. При назначении препарата Тадалафил-СЗ пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью необходимо предварительно провести оценку риска и пользы применения препарата.
У пациентов с сахарным диабетом на фоне применения тадалафила AUC была меньше примерно на 19% по сравнению со здоровыми добровольцами. Это различие не требует подбора дозы.
Показания препарата Тадалафил-СЗ
Режим дозирования
Препарат принимают внутрь.
Для пациентов с нечастой сексуальной активностью (реже 2 раз в неделю) рекомендовано назначение препарата Тадалафил-СЗ в дозе 20 мг, непосредственно перед сексуальной активностью согласно инструкции по медицинскому применению препарата.
Максимальная суточная доза препарата Тадалафил-СЗ составляет 20 мг.
ДГПЖ или эректильная дисфункция/ДГПЖ
Рекомендуемая доза препарата Тадалафил-СЗ при применении 1 раз/сут составляет 5 мг; препарат следует принимать приблизительно в одно и то же время дня, независимо от времени сексуальной активности. Продолжительность лечения устанавливается врачом индивидуально.
У пациентов с почечной недостаточностью легкой степени тяжести (КК от 51 до 80 мл/мин) и умеренной степени тяжести (КК от 31 до 50 мл/мин) коррекция дозы не требуется. У пациентов с тяжелой степенью почечной недостаточности (КК применение препарата Тадалафил-СЗ противопоказано.
Побочное действие
Наиболее частыми нежелательными явлениями у пациентов с эректильной дисфункцией и ДГПЖ являются головная боль и диспепсия, а также боль в спине, миалгия.
1 Наблюдались у пациентов, ранее имеющих сердечно-сосудистые факторы риска. Однако невозможно точно определить, связаны ли эти явления непосредственно с этими факторами риска, с тадалафилом, с сексуальным возбуждением, или с комбинацией этих или других факторов.
2 Побочные реакции, выявленные при постмаркетинговом применении, не наблюдавшиеся в ходе клинических плацебо-контролируемых исследований.
3 Чаще наблюдались, когда тадалафил применялся у пациентов, уже принимающих гипотензивные средства.
Противопоказания к применению
Поскольку нет достаточных данных в отношении пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по классификации Чайлд-Пью), необходимо проявлять осторожность при назначении препарата Тадалафил-СЗ этой группе пациентов.
Препарат Тадалафил-СЗ следует применять с осторожностью у пациентов с предрасположенностью к приапизму (при серповидно-клеточной анемии, множественной миеломе или лейкемии) или у пациентов с анатомической деформацией полового члена (угловое искривление, кавернозный фиброз или болезнь Пейрони).
Также следует соблюдать осторожность при одновременном приеме с ингибиторами изофермента CYP3A4 (ритонавир, саквинавир, кетоконазол, итраконазол, кларитромицин, эритромицин, грейпфрутовый сок), гипотензивными средствами, ингибиторами 5-альфа-редуктазы.
Применение при беременности и кормлении грудью
Препарат Тадалафил-СЗ не предназначен для применения у женщин.
ИНСТРУКЦИЯ
по медицинскому применению лекарственного препарата
Торговое наименование препарата
Международное непатентованное наименование
Лекарственная форма
таблетки, покрытые пленочной оболочкой
Состав
1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:
Описание
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой желтого цвета, круглые, двояковыпуклые, с риской с одной стороны. На поперечном разрезе ядро таблетки белого или почти белого цвета (дозировка 5 мг).
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой розовато-оранжевого цвета, круглые, двояковыпуклые. На поперечном разрезе ядро таблетки белого или почти белого цвета (дозировка 20 мг).
Фармакотерапевтическая группа
Код АТХ
Фармакодинамика:
Тадалафил является обратимым селективным ингибитором специфической фосфодиэстеразы 5 типа (ФДЭ-5) циклического гуанозин монофосфата (цГМФ). Когда сексуальное возбуждение вызывает местное высвобождение оксида азота ингибирование ФДЭ-5 тадалафилом ведет к повышению концентрации цГМФ в пещеристом теле полового члена. Следствием этого является расслабление гладких мышц артерий и приток крови к тканям полового члена что и вызывает эрекцию. Тадалафил не оказывает эффекта в отсутствии сексуального возбуждения.
Исследования in vitro показали что тадалафил является селективным ингибитором ФДЭ-5. ФДЭ-5 является ферментом обнаруженным в гладких мышцах пещеристого тела в гладких мышцах сосудов внутренних органов в скелетных мышцах тромбоцитах почках легких и мозжечке.
Кроме того тадалафил примерно в 700 раз активнее в отношении ФДЭ-5 чем в отношении ФДЭ-6 обнаруженной в сетчатке и являющейся ответственной за фотопередачу.
Тадалафил также проявляет действие в 9000 раз более мощное в отношении ФДЭ-5 в сравнении с его влиянием на ФДЭ-8 ФДЭ-9 и ФДЭ-10 и в 14 раз более мощное в отношении ФДЭ-5 по сравнению с ФДЭ-11.
Тадалафил улучшает эрекцию и повышает возможность проведения полноценного полового акта.
Тадалафил у здоровых лиц не вызывает достоверного изменения систолического и диастолического давления в сравнении с плацебо в положении лёжа (среднее максимальное снижение составляет 16/08 мм рт.ст. соответственно) и в положении стоя (среднее максимальное снижение составляет 02/46 мм рт.ст. соответственно).
Тадалафил не вызывает достоверного изменения частоты сердечных сокращений.
Тадалафил не вызывает изменений распознавания цветов (голубой/зелёный) что объясняется низким сродством его к ФДЭ-6. Кроме того не наблюдается влияния тадалафила на остроту зрения электроретинограмму внутриглазное давление и размер зрачка.
С целью оценки влияния ежедневного приема тадалафила на сперматогенез было проведено несколько исследований. Ни в одном из исследований не наблюдалось нежелательного влияния на морфологию сперматозоидов и их подвижность. В одном из исследований было выявлено снижение средней концентрации сперматозоидов по сравнению с плацебо. Снижение концентрации сперматозоидов было связано с более высокой частотой эякуляции.
Кроме того не наблюдалось нежелательного влияния на среднюю концентрацию половых гормонов тестостерона лютеинизирующего гормона и фолликулостимулирующего гормона при приеме тадалафила по сравнению с плацебо.
Отмечено улучшение эрекции у пациентов с эректильной дисфункцией всех степеней тяжести при приеме тадалафила один раз в день.
Механизм действия у пациентов с доброкачественной гиперплазией предстательной железы (ДГПЖ)
Ингибирование ФДЭ-5 тадалафилом приводящее к повышению концентрации цГМФ в пещеристом теле полового члена также наблюдается в гладкой мускулатуре предстательной железы мочевого пузыря и сосудах которые их кровоснабжают. Расслабление гладких мышц сосудов приводит к увеличению перфузии крови в этих органах и как следствие к снижению выраженности симптомов ДГПЖ. Релаксация гладкой мускулатуры предстательной железы и мочевого пузыря может дополнительно усиливать сосудистые эффекты.
Фармакокинетика:
После приёма внутрь тадалафил быстро всасывается. Средняя максимальная концентрация (Сmах) в плазме достигается в среднем через 2 часа после приёма внутрь.
Скорость и степень всасывания тадалафила не зависят от приема пищи поэтому препарат Тадалафил-СЗ можно применять вне зависимости от приёма пищи. Время приёма (утром или вечером) не влияет на скорость и степень всасывания.
Фармакокинетика тадалафила у здоровых лиц линейна в отношении времени и дозы. В диапазоне доз от 25 до 20 мг площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) увеличивается пропорционально дозе.
Равновесные концентрации в плазме достигаются в течение 5 дней при приеме препарата один раз в сутки.
Фармакокинетика тадалафила у пациентов с нарушением эрекции аналогична фармакокинетике препарата у пациентов без нарушения эрекции.
Средний объём распределения составляет около 63 л что указывает на то что тадалафил распределяется в тканях организма. В терапевтических концентрациях 94% тадалафила в плазме связывается с белками. Связывание с белками не изменяется при нарушенной функции почек.
У здоровых добровольцев менее 00005% введённой дозы обнаружено в сперме.
Тадалафил в основном метаболизируется с участием изофермента CYP3A4 цитохрома Р450. Основным циркулирующим метаболитом является метилкатехолглюкуронид. Этот метаболит по крайней мере в 13000 раз менее активен в отношении ФДЭ-5 чем тадалафил. Следовательно концентрация этого метаболита не является клинически значимой.
Особые группы пациентов
Возраст старше 65 лет
Здоровые добровольцы в возрасте 65 лет и старше имели более низкий клиренс тадалафила при приеме внутрь что выражалось в увеличении площади под кривой «концентрация-время» на 25% по сравнению со здоровыми добровольцами в возрасте от 19 до 45 лет. Это различие не является клинически значимым и не требует подбора дозы.
У пациентов с почечной недостаточностью легкой степени тяжести (клиренс креатинина от 51 до 80 мл/мин) и средней степени тяжести (клиренс креатинина от 31 до 50 мл/мин) а так же у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности находящихся на гемодиализе экспозиция тадалафила (AUC) приблизительно удваивалась.
У пациентов находящихся на гемодиализе Сmах была на 41% выше по сравнению со здоровыми добровольцами. Выведение тадалафила с помощью гемодиальза является незначительным.
Фармакокинетика тадалафила у пациентов с легкой и умеренной печеночной недостаточностью (класс А и В по классификации Чайлд-Пью) сравнима с таковой у здоровых добровольцев. В отношении пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по классификации Чайлд-Пью) данных недостаточно.
При назначении препарата Тадалафил-СЗ пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью необходимо предварительно провести оценку риска и пользы применения препарата.
Пациенты с сахарным диабетом
У пациентов с сахарным диабетом на фоне применения тадалафила площадь под кривой «концентрация-время» была меньше примерно на 19% по сравнению со здоровыми добровольцами. Это различие не требует подбора дозы.
Показания:
Симптомы нижних мочевых путей у пациентов с доброкачественной гиперплазией предстательной железы (для дозировки 5 мг).
Эректильная дисфункция у пациентов с симптомами нижних мочевых путей на фоне доброкачественной гиперплазии предстательной железы (для дозировки 5 мг).
Противопоказания:
— Повышенная чувствительность к тадалафилу или к любому веществу входящему в состав препарата;
— в случае приема препаратов содержащих любые органические нитраты;
— применение у лиц до 18 лет;
— наличие противопоказаний к сексуальной активности у пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой системы: инфаркт миокарда в течение последних 90 дней нестабильная стенокардия возникновение приступа стенокардии во время полового акта хроническая сердечная недостаточность II класса и выше по классификации NYHA в течение последних 6 месяцев неконтролируемые аритмии артериальная гипотензия (АД менее 90/50 мм рт.ст.) неконтролируемая артериальная гипертензия ишемический инсульт в течение последних 6 месяцев;
— потеря зрения вследствие неартериальной передней ишемической нейропатии зрительного нерва (вне зависимости от связи с приёмом ингибиторов ФДЭ-5);
— одновременный применение с доксазозином с другими ингибиторами ФДЭ-5 с другими вариантами терапии эректильной дисфункции со стимуляторами гуанилатциклазы таким как риоцигуат;
— применение у пациентов с хронической почечной недостаточностью (клиренс креатинина менее 30 мл/мин);
— дефицит лактазы непереносимость лактозы глюкозо-галактозная мальабсорбция.
С осторожностью:
Поскольку нет достаточных данных в отношении пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по классификации Чайлд-Пью) необходимо проявлять осторожность при назначении препарата Тадалафил- СЗ этой группе пациентов.
Необходимо проявлять осторожность при назначении препарата Тадалафил- СЗ пациентам принимающим альфа]-адреноблокаторы поскольку одновременное применение этих препаратов может привести к симптоматической артериальной гипотензии у некоторых пациентов.
При применении однократной дозы тадалафила не наблюдается симптоматической артериальной гипотензии при одновременном применении с тамсулозином селективным альфа)А-адреноблокатором (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
Препарат Тадалафил-СЗ следует применять с осторожностью у пациентов с предрасположенностью к приапизму (при серповидно-клеточной анемии множественной миеломе или лейкемии) или у пациентов с анатомической деформацией полового члена (угловое искривление кавернозный фиброз или болезнь Пейрони). Также следует соблюдать осторожность при одновременном приеме с ингибиторами изофермента CYP3A4 (ритонавир саквинавир кетоконазол итраконазол кларитромицин эритромицин грейпфрутовый сок) гипотензивными средствами ингибиторами 5-альфа- редуктазы.
Диагностика эректильной дисфункции должна включать в себя выявление потенциальной основной причины соответствующее медицинское
обследование и определение тактики лечения.
Беременность и лактация:
Препарат Тадалафил-СЗ не предназначен для применения у женщин.
Способ применения и дозы:
Применение препарата Тадалафил-СЗ по показанию эректильная дисфункция (ЭД)
Для пациентов с нечастой сексуальной активностью (реже двух раз в неделю): рекомендовано назначение препарата Тадалафил-СЗ в дозе 20 мг непосредственно перед сексуальной активностью согласно инструкции по медицинскому применению препарата.
Максимальная суточная доза препарата Тадалафил-СЗ составляет 20 мг.
Применение препарата Тадалафил-СЗ по показанию ДГПЖ или ЭД/ДГПЖ
Рекомендуемая доза препарата Тадалафил-СЗ при применении один раз в сутки составляет 5 мг; препарат следует принимать приблизительно в одно и то же время дня независимо от времени сексуальной активности.
Продолжительность лечения устанавливается врачом индивидуально.
У пациентов с почечной недостаточностью легкой степени тяжести (клиренс креатинина от 51 до 80 мл/мин) и умеренной степени тяжести (клиренс креатинина от 31 до 50 мл/мин) коррекция дозы не требуется.
У пациентов с тяжелой степенью почечной недостаточностью (клиренс креатинина Нарушения со стороны иммунной системы :
Нечасто: реакции гиперчувствительности.
Редко: ангионевротический отек».
Нарушения со стороны нервной системы :
Часто: головная боль.
Редко: инсульт 1 (в том числе острое нарушение мозгового кровообращения (ОНМК) по геморрагическому типу) обморок транзиторные ишемические атаки 1 мигрень 2 эпилептические припадки 2 транзиторная амнезия.
Нарушения со стороны органа зрения :
Нечасто: нечеткость зрительного восприятия болевые ощущения в глазном яблоке.
Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения :
Нечасто: звон в ушах.
Редко: внезапная потеря слуха.
Нарушения со стороны сердца 1 :
Нечасто: ощущение сердцебиения тахикардия.
Нарушения со стороны сосудов :
Часто: «приливы» крови к лицу.
Нечасто: снижение артериального давления 3 повышение артериального давления.
Нарушения со стороны дыхательной системы органов грудной клетки и средостения :
Часто: заложенность носа.
Нечасто: одышка носовое кровотечение.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта :
Нечасто: боль в животе гастроэзофагеальный рефлюкс диарея у пациентов старше 65 лет рвота тошнота.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей :
Редко: крапивница синдром Стивенс-Джонсона 2 эксфолиативный дерматит 2 гипергидроз (повышенная потливость).
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани :
Часто: боль в спине миалгия боль в конечностях.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей :
Нарушения со стороны половых органов и молочной железы :
Нечасто: длительная эрекция.
Редко: приапизм 2 гематоспермия кровотечение из полового члена.
Нечасто: боль в груди 1 периферический отек усталость.
1 Наблюдались у пациентов ранее имеющих сердечно-сосудистые факторы риска. Однако невозможно точно определить связаны ли эти явления непосредственно с этими факторами риска с тадалафилом с сексуальным возбуждением или с комбинацией этих или других факторов.
2 Побочные реакции выявленные при постмаркетинговом применении не наблюдавшиеся в ходе клинических плацебо-контролируемых исследований.
3 Чаще наблюдались когда тадалафил применялся у пациентов уже принимающих гипотензивные средства.
Передозировка:
В случае передозировки необходимо проводить стандартное симптоматическое лечение. При гемодиализе тадалафил практически не выводится.
Взаимодействие:
Влияние других препаратов на тадалафил
Тадалафил в основном метаболизируется с участием изофермента CYP3A4. Селективный ингибитор изофермента CYP3A4 кетоконазол (400 мг в сутки) увеличивает экспозицию однократной дозы тадалафила (AUC) на 312% и Сmах на 22% а кетоконазол (200 мг в сутки) увеличивает экспозицию однократной дозы тадалафила (AUC) на 107% и Сmах на 15% относительно AUC и величин Сmах только для одного тадалафила.
Ритонавир (200 мг два раза в сутки) ингибитор изоферментов CYP3A4 2С9 2С19 и 2D6 увеличивает экспозицию однократной дозы тадалафила (AUC) на 124% без изменения Сmах.
Несмотря на то что специфические взаимодействия не изучались можно предположить что другие ингибиторы ВИЧ-протеазы как например саквинавир а также ингибиторы изофермента CYP3A4 такие как эритромицин кларитромицин и итраконазол и грейпфрутовый сок могут повышать концентрации тадалафила в плазме крови.
Роль переносчиков (например Р-гликопротеина) в распределении тадалафила неизвестна. Существует возможность лекарственного взаимодействия опосредованного ингибированием переносчиков.
Селективный индуктор изофермента CYP3A4 рифампицин (в дозе 600 мг в сутки) снижает экспозицию однократной дозы тадалафила (AUC) на 88% и Сmах на 46% относительно AUC и величин Сmах только для одного тадалафила.
Можно предполагать что одновременное применение других индукторов изофермента CYP3A4 (таких как фенобарбитал фенитоин или карбамазепин) также должно снижать концентрации тадалафила в плазме крови..
Одновременный прием антацида (магния гидроксид/алюминия гидроксид) и тадалафила снижает скорость всасывания тадалафила без изменения AUC для тадалафила.
Увеличение pH желудка в результате приёма блокатора Н2-гистаминовых рецепторов низатидина не оказывало влияния на фармакокинетику тадалафила.
Безопасность и эффективность комбинации тадалафила с другими видами лечения нарушений эрекции или другими ингибиторами ФДЭ-5 не изучались поэтому применение подобных комбинаций не рекомендуется.
Влияние тадалафила на другие препараты
Известно что тадалафил усиливает гипотензивное действие нитратов. Это происходит в результате аддитивного действия нитратов и тадалафила на метаболизм оксида азота II (NО) и цГМФ. Поэтому применение тадалафила на фоне приема нитратов противопоказано.
Тадалафил не оказывает клинически значимого действия на клиренс препаратов метаболизм которых протекает с участием цитохрома Р450. Исследования подтвердили что тадалафил не ингибирует и не индуцирует изоферменты CYP1A2 CYP3A4 CYP2C9 CYP2C19 CYP2D6 CYP2E1.
Тадалафил не оказывает клинически значимого влияния на AUC S-варфарина или R-варфарина. Тадалафил не влияет на действие варфарина в отношении протромбинового времени.
Тадалафил не потенциркет увеличение длительности кровотечения вызывного приемом ацетилсалициловой кислотой.
Тадалафил обладает системными сосудорасширяющими свойствами и может усиливать действие гипотензивных препаратов направленное на снижение артериального давления. Дополнительно у пациентов принимавших несколько гипотензивных средств у которых артериальная гипертензия плохо контролировалась наблюдалось несколько большее снижение артериального давления. У подавляющего большинства пациентов это снижение не было связано с гипотензивными симптомами. Пациентам получающим лечение гипотензивными препаратами и принимающим тадалафил должны быть даны соответствующие клинические рекомендации. Не наблюдалось значимого снижения артериального давления при одновременном применении здоровыми добровольцами тадалафила и селективного альфа1А-адреноблокатора тамсулозина.
Одновременное применение тадалафила с доксазозином противопоказано. При применении тадалафила здоровыми добровольцами принимавшими доксазозин (4-8 мг в сутки) альфа1-адреноблокатор наблюдалось усиление гипотензивного действия доксазозина. Некоторые пациенты испытывали симптомы связанные со снижением артериального давления включая обморок.
Одновременный прием риоцигуата с ингибиторами ФДЭ-5 включая тадалафил противопоказан т.к. риоцигуат усиливает гипотензивное действие ингибиторов ФДЭ-5.
Исследований лекарственного взаимодействия тадалафила и ингибиторов 5- альфа-редуктазы не проводилось при их одновременном приеме следует соблюдать осторожность.
Тадалафил вызывает увеличение биодоступности этинилэстрадиола при приеме внутрь.
Сходное повышение биодоступности можно ожидать при приеме тербуталина однако клинические последствия не установлены.
Тадалафил не влиял на концентрацию алкоголя равно как и алкоголь не влиял на концентрацию тадалафила. При высоких дозах алкоголя (07 г/кг) приём тадалафила не вызывал статистически значимого снижения средней величины артериального давления. У некоторых пациентов наблюдались постуральное головокружение и ортостатическая гипотензия. При приёме тадалафила в сочетании с более низкими дозами алкоголя (06 г/кг) снижение артериального давления не наблюдалось а головокружение возникало с той же частотой что при приеме одного алкоголя.
Тадалафил не оказывает клинически значимого эффекта на фармакокинетику или фармакодинамику теофиллина.
Особые указания:
Сексуальная активность имеет потенциальный риск для пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Поэтому лечение эректильной дисфункции в том числе с препаратом Тадалафил-СЗ не следует проводить у мужчин с такими заболеваниями сердца при которых сексуальная активность не рекомендована.
Имеются сообщения о возникновении приапизма при применении ингибиторов ФДЭ-5 включая тадалафил. Пациенты должны быть проинформированы о необходимости немедленного обращения за медицинской помощью в случае возникновения эрекции продолжающейся 4 часа и более. Несвоевременное лечение приапизма ведет к повреждению тканей полового члена в результате чего может наступить необратимая импотенция.
Безопасность и эффективность комбинации препарата Тадалафил-СЗ с другими ингибиторами ФДЭ-5 и видами лечения эректильной дисфункции не изучались. Поэтому применение подобных комбинаций не рекомендуется. Как и другие ФДЭ-5 ингибиторы тадалафил обладает системными сосудорасширяющими свойствами что может приводить к транзиторному снижению артериального давления.
Перед назначением препарата Тадалафил-СЗ врачи должны тщательно рассмотреть вопрос не будут ли пациенты с сердечно-сосудистым заболеванием подвергаться нежелательному воздействию за счет таких сосудорасширяющих эффектов.
Неартериальная передняя ишемическая оптическая нейропатия (НАПИОН) является причиной нарушения зрения включая полную потерю зрения. Имеются редкие постмаркетинговые сообщения о случаях развитии НАПИОН по времени связанных с приемом ингибиторов ФДЭ-5. В настоящее время невозможно определить существует ли прямая связь между развитием НАПИОН и приемом ингибиторов ФДЭ-5 или другими факторами. Врачи должны рекомендовать пациентам в случае внезапной потери зрения прекратить прием тадалафила и обратиться за медицинской помощью. Врачи также должны сообщить пациентам что у людей перенесших НАПИОН повышен риск повторного развития НАПИОН. Пациенты с предполагаемым диагнозом ДГПЖ должны пройти обследование для исключения рака предстательной железы.
Эффективность препарата Тадалафил-СЗ у пациентов перенесших хирургическую операцию на органах малого таза или радикальную нейросберегающую простатэктомию неизвестна.
Влияние на способность управлять трансп. ср. и мех.:
В период лечения препаратом Тадалафил-СЗ необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятиями другими потенциально опасными видами деятельности требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.
Форма выпуска/дозировка:
Таблетки покрытые пленочной оболочкой 5 мг и 20 мг.
Упаковка:
По 10 или 14 таблеток (дозировка 5 мг) или по 1 2 4 7 8 или 10 таблеток (дозировка 20 мг) в контурную ячейковую упаковку.
По 20 таблеток в банку полимерную типа БП из полиэтилена низкого давления с крышкой из полиэтилена высокого давления или во флакон полимерный из полиэтилена низкого давления с крышкой из полиэтилена высокого давления.
Каждую банку флакон 2 3 6 контурных ячейковых упаковок по 10 таблеток или 1 2 контурные ячейковые упаковки по 14 таблеток (дозировка 5 мг) или 1 контурную ячейковую упаковку по 1 2 4 7 8 10 таблеток или 2 контурные ячейковые упаковки по 10 таблеток (дозировка 20 мг) вместе с инструкцией по применению помещают в картонную пачку.
Условия хранения:
В защищенном от света месте при температуре не выше 25 °С.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности:
Не применять по истечении срока годности указанного на упаковке.
Условия отпуска
Производитель
Закрытое акционерное общество «Северная звезда» (ЗАО «Северная звезда»), Ленинградская обл., Всеволожский муниципальный район, Кузьмоловское городское поселение, г.п. Кузьмоловский, ул. Заводская, д. 4, Россия