Что лучше депакин или вальпарин
Сравнительная оценка эффективности различных вальпроатов при эпилепсии у детей
Опубликовано в журнале:
Медицинские новости »» №9, 2001, с.57-61
Шанько Г.Г. Ивашина Е.Н., Чарухина Н.М.
Белорусская медицинская академия последипломного образования
В литературе обычно приводится общая характеристика вальпроатов (J. Aicardi, 1994, W.Frősher et al; 1996), не уделяя должного внимания особенностям эффективности различных солей вальпроевой кислоты. Здесь необходимо учитывать известное положение о том, что существует выраженная зависимость между структурой и функцией (действием) антиэпилептических препаратов, что достаточно детально обсуждалось В.А.Карловым (1990).
В клинической практике, особенно в странах СНГ (Россия, Украина и др.), преимущественно используется натриевая соль вальпроевой кислоты в виде таких препаратов, как депакин (в т.ч. депакин-хроно), орфирил. Лишь в единичных работах имеются указания о высокой эффективности конвульсофина при абсансах, миоклонических припадках и других формах идиопатической эпилепсии у больных различных возрастных групп (С.А. Громов с соавт; 1995; Н.Н.Яхно с соавт.,1995; Л.В.Калинина и С.В.Пилия, 2001). По данным С.А. Громова с соавт. конвульсофин по своей эффективности не уступает вальпроатам натрия, а в ряде случаев показывает более высокие результаты при лечении миоклонических приступов и типичных абсансов.
Целью настоящей работы явилось изучение сравнительной эффективности конвульсофина и депакина. Нами обследовано 140 больных в возрасте от 1 года до 15 лет, мальчиков 78, девочек 62. Длительность болезни колебалась от 3 месяцев до 12 лет.
Наследственная отягощенность по эпилепсии установлена у 24 детей с идиопатическими припадками. Патология перинатального периода имела место более чем в половине случаев (у 82 обследованных). Она проявлялась в виде гестозов первой или второй половины беременности, угрозы выкидыша, генитальных и экстрагенитальных заболеваний матери, недоношенности, асфиксии плода и родовой черепно-мозговой травмы.
В настоящее исследование мы не включили синдром Уэста, так как лечение этой тяжелой формы эпилепсии требует особого подхода в выборе медикаментов и их дозировки (эти данные опубликованы в отдельной работе).
Частота припадков варьировала от 1-3 раз в месяц, до 20-30 (в основном абсансы) в сутки. В неврологическом статусе у 60 детей патологии не выявлено, у 54 отмечалась двусторонняя неврологическая микросимптоматика и у 26 легкие парезы, нарушения координации, задержка психоречевого развития.
Для лечения эпилепсии были использованы конвульсофин немецкой фирмы AWD, 333 мг в таблетке (действующего вещества 300 мг) и депакин французской фирмы Sanofi-Synthelabo, 300 или 500 мг в таблетке. Больные преимущественно получали обычную форму депакина и лишь 18 человек депакин-хроно. Статистически достоверных различий в эффективности обычной и ретардированной формы депакина нами не обнаружено, последняя была более удобная для больных, так как уменьшалось количество приемов в сутки.
Лечение эпилепсии вальпроатами в соответствии с существующими рекомендациями мы в прошлом начинали с первоначальной суточной дозы при монотерапии 8-10 мг/кг, а при сочетании с другими противоэпилептическими средствами по 5 мг/кг в сутки. В течение последних 4-х лет в соответствии с разработанными нами этапами лечения эпилепсии (Н.Г.Барановская,1996; Г.Г.Шанько и Н.Г.Барановская, 1997-2000) мы стали выделять период адаптации к антиконвульсантам продолжительностью 3-4 недели, а лечение начинали с 2-2,5 мг/кг в сутки, через 3-4 дня дозировка повышалась в 2 раза и в дальнейшем наращивание дозы проводилось по 5 мг/кг в сутки один раз в 5 дней. Оптимальная дозировка конвульсофина и депакина находилась в пределах 15-40 мг/кг в сутки, в терапевтически резистентных случаях дозировка повышалась до 60-90 мг/кг. Об эффективности среднетерапевтических доз мы делали окончательное заключение через 4-6 недель лечения.
Эффективность терапии изучалось нами в зависимости от используемого препарата (конвульсофин или депакин), характера припадков, предполагаемой причины их возникновения (идиопатические, криптогенные, симптоматические), использования моно- или политерапии, а также в терапевтически резистентных случаях.
Нами отмечены некоторые различия в эффективности лечения различных клинических форм эпилепсии в зависимости от причины их возникновения. Так, конвульсофин в плане купирования припадков был наиболее эффективным при криптогенной форме эпилепсии (81,3%), при идиопатической и симптоматической формах прекращение припадков наблюдалось соответственно у 60,2% и 50,1% обследованных.
Таблица 1
Эффективность конвульсофина при лечении эпилепсии у детей
Форма эпилепсии и характер припадков
Вальпроевая кислота (Депакин хроно, Энкорат хроно, Конвулекс, Вальпарин)
Вальпроевая кислота (Депакин хроно, Энкорат хроно, Конвулекс, Вальпарин)
В качестве монотерапии или в комбинации с другими противоэпилептическими средствами:
— лечение генерализованных эпилептических приступов (клонические, тонические, тонико-клонические, абсансы, миоклонические, атонические);
— лечение парциальных эпилептических приступов (парциальные приступы с вторичной генерализацией или без нее).
Лечение и профилактика биполярных аффективных расстройств.
В качестве монотерапии или в комбинации с другими противоэпилептическими средствами:
— лечение генерализованных эпилептических приступов (клонические, тонические, тонико-клонические, абсансы, миоклонические, атонические);
— лечение парциальных эпилептических приступов (парциальные приступы с вторичной генерализацией или без нее).
Клинико-фармакологическая группа
Показания
В качестве монотерапии или в комбинации с другими противоэпилептическими средствами:
— лечение генерализованных эпилептических приступов (клонические, тонические, тонико-клонические, абсансы, миоклонические, атонические);
— лечение парциальных эпилептических приступов (парциальные приступы с вторичной генерализацией или без нее).
Лечение и профилактика биполярных аффективных расстройств.
В качестве монотерапии или в комбинации с другими противоэпилептическими средствами:
— лечение генерализованных эпилептических приступов (клонические, тонические, тонико-клонические, абсансы, миоклонические, атонические);
— лечение парциальных эпилептических приступов (парциальные приступы с вторичной генерализацией или без нее).
Противопоказания
— повышенная чувствительность к вальпроату натрия, вальпроевой кислоте, вальпроату семинатрия, вальпромиду или к какому-либо из вспомогательных компонентов препарата;
— тяжелые заболевания печени (особенно лекарственный гепатит) в анамнезе у пациента и его близких кровных родственников;
— тяжелые поражения печени с летальным исходом при применении вальпроевой кислоты у близких кровных родственников пациента;
— тяжелые нарушения функции печени;
— тяжелые нарушения функции поджелудочной железы;
— установленные митохондриальные заболевания, вызванные мутациями ядерного гена, кодирующего митохондриальный фермент γ-полимеразу (POLG), например, синдром Альперса-Хуттенлохера, и подозрение на заболевания, обусловленные дефектами γ-полимеразы, у детей в возрасте младше 2 лет (относится к применению лекарственных форм препарата Депакин, предназначенных для детей);
— пациенты с установленными нарушениями карбамидного цикла (цикла мочевины);
— комбинация с мефлохином;
— комбинация с препаратами зверобоя продырявленного;
— детский возраст до 6 лет (риск попадания таблетки в дыхательные пути при глотании).
— заболевания печени и поджелудочной железы в анамнезе;
— угнетение костномозгового кроветворения (лейкопения, тромбоцитопения, анемия);
— почечная недостаточность (требуется коррекция доз);
— одновременный прием нескольких противосудорожных препаратов (из-за повышенного риска поражения печени);
— одновременный прием препаратов, провоцирующих судорожные припадки или снижающих порог судорожной готовности, таких как трициклические антидепрессанты, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина; производные фенотиазина, производные бутирофенона, хлорохин, бупропион, трамадол (риск провоцирования судорожных припадков);
— одновременный прием нейролептиков, ингибиторов МАО, антидепрессантов, бензодиазепинов (возможность потенцирования их эффектов);
— одновременный прием фенобарбитала, примидона, фенитоина, ламотриджина, зидовудина, фелбамата, оланзапина, пропофола, азтреонама, ацетилсалициловой кислоты, непрямых антикоагулянтов, циметидина, эритромицина, карбапенемов, рифампицина, нимодипина, руфинамида (особенно у детей), ингибиторов протеаз (лопинавира, ритонавира), колестирамина (в связи с фармакокинетическим взаимодействием на уровне метаболизма или связывания с белками плазмы крови возможно изменение плазменных концентраций или этих препаратов и/или вальпроевой кислоты);
— одновременный прием с карбамазепином (риск потенцирования токсических эффектов карбамазепина и снижения плазменной концентрации вальпроевой кислоты);
— одновременный прием с топираматом (риск развития энцефалопатии);
— у пациентов с имеющейся недостаточностью карнитин пальмитоилтрансферазы (КПТ) типа II (более высокий риск развития рабдомиолиза при приеме вальпроевой кислоты).
Дозировка
Депакин хроно предназначен только для взрослых и детей старше 6 лет с массой тела более 17 кг.
Депакин хроно представляет собой лекарственную форму замедленного высвобождения, это позволяет избежать резких подъемов концентрации вальпроевой кислоты в крови после приема препарата и более длительно поддерживает постоянную концентрацию вальпроевой кислоты в крови в течение суток.
Таблетки пролонгированного действия Депакин хроно 300 мг или 500 мг можно делить для облегчения приема индивидуально подобранной дозы.
Таблетки принимают, не раздавливая и не разжевывая их.
Суточную дозу врач подбирает индивидуально.
Для предотвращения развития приступов эпилепсии препарат следует применять в минимальной эффективной дозе (особенно при беременности).
Суточную дозу устанавливают в соответствии с возрастом и массой тела пациента. Рекомендовано ступенчатое (постепенное) увеличение дозы до достижения минимальной эффективной дозы.
Не было установлено четкой связи между суточной дозой, концентрацией в плазме и терапевтическим эффектом. Поэтому оптимальную дозу следует устанавливать в основном по клиническому ответу. Определение уровня вальпроевой кислоты в плазме может послужить дополнением к клиническому наблюдению, если эпилепсия не поддается контролю или имеется подозрение на развитие побочных эффектов. Диапазон терапевтической концентрации в крови обычно составляет 40-100 мг/л (300-700 мкмоль/л).
При монотерапии начальная доза обычно составляет 5-10 мг вальпроевой кислоты на кг массы тела, затем эту дозу постепенно повышают каждые 4-7 дней из расчета 5 мг вальпроевой кислоты на кг массы тела до дозы, необходимой для достижения контроля над приступами эпилепсии.
Средние суточные дозы (при длительном применении):
Хотя суточная доза определяется в зависимости от возраста и массы тела пациента, следует принимать во внимание широкий спектр индивидуальной чувствительности к вальпроату.
Если эпилепсия не поддается контролю при таких дозах, их можно увеличить под контролем состояния пациента и концентрации вальпроевой кислоты в крови. В некоторых случаях полный терапевтический эффект вальпроевой кислоты появляется не сразу, а развивается в течение 4-6 недель. Поэтому не следует увеличивать суточную дозу выше рекомендуемой средней суточной дозы раньше этого срока.
Суточная доза может быть разделена на 1-2 приема, предпочтительно во время еды.
Применение в один прием возможно при хорошо контролируемой эпилепсии.
Большинство пациентов, которые уже принимают Депакин в лекарственной форме непролонгированного действия, могут быть переведены на Депакин хроно сразу же или в течение нескольких дней, при этом пациенты должны продолжать принимать подобранную ранее суточную дозу.
Для пациентов, принимавших ранее противоэпилептические средства, перевод на прием препарата Депакин хроно следует проводить постепенно, достигая оптимальной дозы препарата примерно в течение 2 недель. При этом следует сразу уменьшить дозу противоэпилептического препарата, который пациент принимал ранее, особенно если это фенобарбитал. Отмену противоэпилептического препарата, который пациент принимал ранее, следует проводить постепенно.
Т.к. другие противоэпилептические препараты могут обратимо индуцировать микросомальные ферменты печени, следует в течение 4-6 недель после приема последней дозы этих противоэпилептических препаратов мониторировать концентрацию вальпроевой кислоты в плазме и при необходимости (по мере уменьшения индуцирующего метаболизм эффекта этих препаратов) снижать суточную дозу вальпроевой кислоты.
При необходимости комбинации вальпроевой кислоты с другими противоэпилептическими средствами их следует добавлять к лечению постепенно.
Маниакальные эпизоды при биполярных расстройствах
Суточную дозу врач подбирает индивидуально.
Рекомендованная начальная суточная доза составляет 750 мг. Кроме этого в клинических исследованиях также показан приемлемый профиль безопасности для начальной дозы 20 мг вальпроата натрия на кг массы тела.
Депакин хроно можно принимать 1 или 2 раза/сут. Дозу следует увеличивать как можно быстрее до достижения минимальной эффективной терапевтической дозы, которая вызывает желаемый клинический эффект.
Среднее значение суточной дозы находится в диапазоне 1000-2000 мг вальпроата натрия.
Пациенты, получающие суточную дозу более 45 мг/кг/сут должны находиться под тщательным медицинским наблюдением.
При продолжении лечения маниакальных эпизодов при биполярных расстройствах препарат применяют в индивидуально подобранной минимальной эффективной дозе.
Эффективность и безопасность применения препарата при лечении маниакальных эпизодов при биполярных расстройствах у пациентов моложе 18 лет не оценивались.
Особые группы пациентов
Дети и подростки женского пола, женщины с детородным потенциалом и беременные женщины: лечение препаратом Депакин хроно следует начинать под наблюдением специалиста, имеющего опыт лечения эпилепсии и биполярных расстройств. Лечение следует начинать только в том случае, если другие виды лечения неэффективны или не переносятся, а при регулярном пересмотре лечения следует тщательно повторно оценивать соотношение пользы и риска. Предпочтительным является применение препаратов Депакин для монотерапии и в наименьших эффективных дозах и, если возможно, в лекарственных формах с пролонгированным высвобождением. Во время беременности суточная доза должна делиться, как минимум, на 2 разовые дозы.
Хотя у пациентов пожилого возраста имеются изменения фармакокинетики вальпроевой кислоты, они имеют ограниченное клиническое значение, и дозу вальпроевой кислоты у пациентов пожилого возраста следует подбирать в соответствии с достижением обеспечения контроля над приступами эпилепсии.
У пациентов с почечной недостаточностью и/или гипопротеинемией следует учитывать возможность увеличения концентрации свободной (терапевтически активной) фракции вальпроевой кислоты в сыворотке крови, и при необходимости уменьшать дозу вальпроевой кислоты, ориентируясь при подборе дозы, главным образом на клиническую картину, а не на общее содержание вальпроевой кислоты в сыворотке крови (свободной фракции и фракции, связанной с белками плазмы крови), чтобы избежать возможных ошибок в подборе дозы.
Побочные действия
Определение частоты нежелательных реакций (классификация ВОЗ): очень часто (≥10%), часто (≥1% и
Что лучше депакин или вальпарин
Московский государственный медико-стоматологический университет
Депакин: 25 лет в России
Журнал: Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2017;117(11): 129-134
Карлов В. А. Депакин: 25 лет в России. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2017;117(11):129-134.
Karlov V A. Depakine: 25 years in Russia. Zhurnal Nevrologii i Psikhiatrii imeni S.S. Korsakova. 2017;117(11):129-134.
https://doi.org/10.17116/jnevro2017117111129-134
Московский государственный медико-стоматологический университет
В статье представлено обобщение отечественных и зарубежных исследований, отражающих создание и клиническое изучение вальпроатов, включая многолетние исследования коллектива, возглавляемого автором статьи. Рассмотрены мишени действия вальпроатов в биологическом и клиническом аспектах, отмечена широта их действия и преимущества оригинального препарата (депакин) по сравнению с дженериками и другими противоэпилептическими средствами. Сформулирован ряд рекомендаций по применению вальпроатов для практических врачей.
Московский государственный медико-стоматологический университет
Депакин является дериватом вальпроевой кислоты, компонентом употребляемого в медицине растения Valeriana officinalis.
Более чем 100 лет назад вальпроевая кислота была синтезирована в технических целях, а именно в качестве растворителя. Как это случилось в свое время с фенобарбиталом, ее противоэпилептическое действие было открыто случайно. Исследования, проведенные в 1962 г. в Laboratoire Berthier в Гренобле, дали основание для получения патента на противоэпилептические свойства вальпроевой кислоты. Лаборатория Berthier затем передала право на ее разработку и распространение компании «Labar», впоследствии сформировавшей основу компании «Sanofi».
На протяжении использования препарат становится все более удобным для применения и более эффективным: от обычных таблеток и жидких форм для детей, таблеток со специальным покрытием с медленным высвобождением (депакин энтерик, депакин-хроно) до форм в гранулах, изготовленных по новым технологиям, удобно расфасованных по 100, 250, 500 и 1000 мг, не имеющих вкуса и запаха и позволяющих принимать его 1 раз в сутки (депакин хроносфера); жидкие формы выпускаются в растворе и сиропе.
С 80-х годов прошлого века в нашей клинике стал использоваться конвулекс, а в 1990—1992 гг. было проведено испытание депакина. Результаты проведенных клинических исследований депакина позволили сформулировать положение о том, что с точки зрения влияния на эпилептические приступы депакин является идеальным противоэпилептическим препаратом, так как отвечает требованию быть, с одной стороны, ориентированным на определенную мишень, с другой — отличаться широтой действия [3]. Установлено, что он способен оказывать эффект при любых типах эпилептических приступов, и в то же время его основной мишенью являются абсансы и первично-генерализованные судорожные приступы, где его эффективность достигает 70%. Также было показано, что мишенью вальпроатов является идиопатическая эпилепсия со всеми формами приступов — судорожными, абсансными, миоклоническими. Еще одной мишенью действия вальпроатов стали эпилептические энцефалопатии, включающие наиболее тяжелые «катастрофические» формы детских эпилепсий, в том числе и бесприступные варианты эпилептической энцефалопатии, а также и некоторые так называемые доброкачественные парциальные эпилепсии детского возраста.
В настоящее время депакин занимает место, которое раньше принадлежало фенобарбиталу. На российском рынке имеются два основных препарата — депакин и конвулекс, представляющие собой двунатриевую соль вальпроивой кислоты и содержащие небольшое количество самой вальпроевой кислоты, а также ряд дженериков. В США предпочитают форму, содержащую равные количества вальпроевой кислоты и ее натриевой соли, — дивальпроекс.
Терапевтический уровень депакина в крови достаточно широкий — 50—140 мкг/мл. При лечении вальпроатами, в отличие от других противоэпилептических препаратов (ПЭП), при необходимости дозы можно быстро увеличивать. Пик концентрации в крови достигается через 1—2 ч, для форм с медленным высвобождением — через 4—8 ч, период полужизни 9 ч, у детей — до 2 мес.
Депакин разрешен к применению с 6-месячного возраста (дозы у детей 60 мг и более).
Вальпроаты замедляют действие микросомальных ферментов печени, в связи с чем могут увеличивать уровень ферментиндуцирующих ПЭП в крови. Одновременное применение с карбамазепином ведет к понижению уровня вальпроатов и повышению уровня карбамазепина, при сочетании вальпроатов с ламотриджином уровень последнего может повысится вдвое и более.
Наиболее часто встречающимися побочными явлениями при лечении вальпроатами является тремор, выпадение волос, увеличение массы тела, нарушение менструального цикла, поликистоз яичников, высокий риск тератогенного влияния на плод. Кроме того, отмечено неблагоприятное влияние вальпроатов на печень, поэтому в процессе лечения необходим контроль за содержанием и активностью печеночных ферментов в крови. Как правило, эти побочные явления дозозависимы. Более редко встречающиеся побочные явления нами наблюдались в 10,3% случаев при использовании обычных форм депакина. Они не зависели от дозы и обычно устранялись переводом пациентов на формы депакина, покрытые оболочкой. Речь идет о гипераммониемии, чем объясняются случаи сонливости, потери аппетита, рвоты, при сочетании с барбитуратами — ступор. Могут также возникать гипергликемия и аминоацидурия, возможна гипонатриемия. Мы наблюдали уникальный случай понтинного миелоза как следствие неуправляемой гипонатриемии при лечении депакином. Нередки симптомы раздражения желудка (боль, тошнота и др.), которых в ряде случаев можно избежать применением таблеток с покрытием.
Комитетом по фармаконадзору Европейского регуляторного агентства (PRAC) [4] особое внимание было привлечено к неблагоприятным эффектам вальпроатов у женщин репродуктивного возраста. Было принято решение информировать всех профессионалов и больных эпилепсией женщин — потенциальных матерей, а также девушек (включая пубертатный период) о повышенном риске неблагоприятного влияния вальпроатов на плод. В этом случае имеется в виду не только риск мальформаций (в среднем 10%), но также и нарушений в дошкольном возрасте, связанных с ходьбой, речью, памятью и интеллектуальными возможностями. Применение вальпроатов у женщин детородного возраста при данных состояниях должно осуществляться только при условии использования эффективных методов контрацепции. Комитет по контролю за продуктами питания и лекарственными средствами США (FDA) относит вальпроаты к категории D (имеются доказательства риска для плода, однако польза применения может превышать риск) при применении во время беременности при эпилепсии и при маниях в структуре биполярных расстройств; они неприменимы для профилактики мигрени во время беременности (категория X). Согласно руководству Национального института здоровья и клинического совершенствования Великобритании [5], относительно безопасной дозой вальпроевой кислоты при беременности считается 800 мг/сут. При этом с целью профилактики пороков развития плода рекомендовано назначение фолиевой кислоты 5 мг/сут.
Располагая 25-летним опытом применения вальпроатов (более 3000 пациентов разного пола от 1 года до 74 лет), мы имеем основание подчеркнуть, что дозозависимость неблагоприятных явлений выражена в той или иной степени у всех ПЭП, но для вальпроатов в силу достаточной тяжести таких феноменов, как нарушения менструального цикла, набор массы тела, метаболический синдром, она особенно значима.
Но наряду с отмеченными неблагоприятными сторонами действия вальпроатов необходимо отметить и преимущества их применения у женщин: они не снижают концентрацию гормонов в лютеиновую фазу менструального цикла, во время беременности увеличение объема распределения компенсируется увеличением свободной фракции в крови, вальпроаты практически не выделяются с грудным молоком.
Нами проведено исследование здоровья более 150 женщин с эпилепсией репродуктивного возраста, принимающих различные ПЭП, в том числе вальпроаты. У 30% женщин, получающих препараты вальпроевой кислоты (в дозе более 1200 мг/сут), была выявлена дисфункция яичников в виде различных нарушений менструального цикла, которая носила дозозависимый и обратимый характер. У части пациенток отмечалась умеренная функциональная гиперпролактинемия, гипопрогестеронемия, незначительная гиперандрогения, что требовало наблюдения гинеколога-эндокринолога. Но ни в одном случае не было выявлено классических признаков синдрома поликистоза яичников, в связи с чем был сделан вывод о том, что указанный синдром не характерен для женщин с эпилепсией, принимающих ПЭП, а нарушения менструального цикла носят обратимый характер [6].
Нами был разработан алгоритм применения вальпроатов у женщин детородного возраста и беременных, страдающих эпилепсией, в зависимости от различных клинических ситуаций, который нашел отражение в ряде публикаций [7, 8]. Были также опубликованы соответствующие рекомендации Совета экспертов по применению вальпроатов у женщин с эпилепсией [9] с использованием договорной модели во взаимоотношениях между врачом и пациентом — женщиной репродуктивного возраста, подписанием информированного согласия в свете требования Всеобщей декларации о биоэтике и правах человека ЮНЕСКО.
T. Tomson и соавт. [10], рассматривая ограничения PRAC по применению вальпроатов у женщин, подчеркивают и возможные исключения из общих правил, рассматривая особенности течения самой эпилепсии и возможность наличия у женщин заболеваний, которые могут делать беременность невозможной.
Вальпроаты остаются наиболее эффективными при некоторых формах эпилепсии, например при наиболее частой ее форме — ювенильной миоклонической эпилепсии, а при некоторых эпилептических энцефалопатиях, в частности непароксизмальных эпилептических расстройствах с психическими и поведенческими нарушениями, они остаются средствами первого выбора [11].
Практически при лечении вальпроатами мы всегда проводим медленное титрование доз, отдаем предпочтение невысоким дозам, а при недостаточности терапевтического эффекта комбинируем вальпроаты с леветирацетамом, ламотриджином и другими ПЭП.
К началу 2000 г. нами были проанализированы результаты применения депакина и депакина-хроно в качестве моно- и политерапии у 137 больных с разными формами эпилепсии. Показано преимущество депакина-хроно перед его обычной формой, прежде всего в виде лучшей переносимости. В частности было установлено, что форма депакин энтерик (покрытые оболочкой таблетки с высвобождением активного вещества в кишечнике), обычно не вызывает неблагоприятных явлений.
Были проанализированы данные, касающиеся 79 пациентов, которым в соответствии с положениями современной биомедицинской этики об информированном согласии после осведомления о разных лекарственных формах депакина представлялась возможность самому сделать выбор и аргументировать его. Прием депакина хроносферы рекомендовался один раз в день за ужином. Обоснованием выбора именно этого препарата у абсолютного большинства больных служили два обстоятельства: занятость пациентов (лица с ненормированным рабочим днем, совмещающие учебу с работой), а также учет периодов сна (по предыдущему опыту пациенты знали, что наибольшая доза/концентрация ПЭП обеспечивается приемом препарата в часы, предшествующие приступам). В единичных случаях больных привлекало просто удобство применения. Что касается ретенции, то она по прошествии полутора лет составила 90%. Возможно это связано с тем, что дозы рассматриваемого препарата, как правило, не превышали 1000 мг, поскольку депакин обычно назначался в комбинации с другими ПЭП, чаще всего ламотриджином или трилепталом. К 2008 г. были проанализированы результаты лечения депакином 1000 больных, из них 166 с идиопатической эпилепсией, 69 больных с эпилептической энцефалопатией, 721 — с симптоматической и криптогенной эпилепсией и 50 — с неидентифицированными формами, в основном миоклоническими (помимо ювенильной миоклинической эпилепсии). Результаты лечения больных с идиопатической эпилепсией представлены в табл. 1. 
Таблица 1. Распределение больных с разными формами идиопатической эпилепсии по результатам лечения Примечание. ЮМЭ — ювенильная миоклоническая эпилепсия, ДАЭ — детская абсансная эпилепсия, ЮАЭ — юношеская абсансная эпилепсия, ЭГТКПП — эпилепсия генерализованная с тонико-клоническими приступами пробуждения. При интерпретации приведенных в ней данных следует лишь иметь в виду, что идиопатическая парциальная эпилепсия — «самолимитируемая», т. е. возрасто-ограниченная доброкачественная форма заболевания.
Что касается пациентов с симптоматической/криптогенной эпилепсией, то вальпроаты в монотерапии были эффективны у 42% больных, а в качестве комбинированной терапии, где депакин добавлялся к карбамазепину, еще у 16%. Эти сведения соответствуют выводам R. Mohanaraj и M. Brodie [12], которые указывают на хорошие результаты применения вальпроатов в качестве монотерапии при локальной эпилепсии (42% больных), а также данным P. Kwan, M. Brodie [13], что в таких случаях при применении второго ПЭП при неэффективности первого цель достигается в 13% случаев.
Нами терапевтический ответ был отмечен всего у 12 пациентов, 7 из которых были детьми первого—второго года жизни (возраст, в котором развитие возбуждающих глутаматергических рецепторов сильно опережает развитие ингибиторных ГАМКергических рецепторов). В 90% случаев речь шла о симптоматической парциальной эпилепсии.
Хотя вопрос о применении вальпроатов при симптоматической (парциальной, фокальной) эпилепсии до сих пор дискутируется, можно отметить, что удельный вес некурабельных пациентов последовательно снижается и он достиг минимума в «вальпроевую эру».
К настоящему времени массив наших наблюдений составляет более 1600 случаев применения вальпроатов по службе «скорой помощи», в поликлинике, стационаре и отделениях реанимации, а массив кафедры неврологии Московского государственного медико-стоматологического университета — более 5000 пациентов. Вальпроаты показали себя как средства первого выбора при эпилептической энцефалопатии II типа и идиопатической эпилепсии, при судорожном и бессудорожном эпилептическом статусе (наряду с бензодиазепинами) и стали важным компонентом комбинированной терапии как генерализованной, так и парциальной (фокальной) эпилепсии в связи с высокой эффективностью, хорошей переносимостью и доступностью. При симптоматической парциальной эпилепсии в монотерапии эпилепсии по критерию эффективность/переносимость вальпроаты не уступают современным ПЭП и предпочтение в таких случаях леветирацетама, ламотриджина, топирамата происходит исключительно за счет ограничения их применения у женщин детородного возраста.
В процессе всестороннего изучения действия вальпроатов (депакин) исследовалось их влияние на память, внимание и уровень тревожности у 40 пациентов с криптогенной и симптоматической эпилепсией. Было отмечено [14, 15] улучшение всех изучаемых когнитивных показателей. Кроме того, было установлено, что депакин обладает также анксиолитическим эффектом.
Целый ряд зарубежных и отечественных исследований был специально направлен на сопоставление эффективности вальпроатов и других ПЭП. Так в 2004 г. в Великобритании было закончено большое открытое рандомизированное исследование SANAD [16], имевшее целью сравнение эффективности лечения генерализованных приступов вальпроевой кислотой, ламотриджином и топираматом. По критерию времени до отмены препарата в связи с неудачей лечения вальпроат значительно превосходил топирамат, хотя различий с ламотриджином не было. У пациентов с идиопатической генерализованной эпилепсией вальпроат был значительно эффективнее, чем оба других средства. По показателю 12-месячной ремиссии вальпроат был значительно лучше ламотриджина, а в отношении топирамата — лучше только в подгруппе генерализованной идиопатической эпилепсии. Заслуживает внимания также исследование КОМЕТ [17]: 52-недельное открытое рандомизированное сравнительное исследование эффективности леветирацетама, карбамазепина (с контролируемым высвобождением активного вещества) и вольпроата натрия у пациентов с вновь диагностированной парциальной эпилепсией. Критерий оценки был один — время до отказа от лечения по любым поводам. Было сделано заключение, что эффективность лечения леветирацетамом не выше, чем эффективность карбамазепина и вальпроата натрия.
Как отмечалось выше, в настоящее время одной из основных проблем терапии эпилепсии является ее симптоматическая фармакорезистентная форма. При этом считают [13, 18, 19], что после малоэффективной монотерапии может быть применена политерапия с сочетанием ингибиторов натриевых каналов с активаторами ГАМКергической передачи или АЭП широкого действия, также обладающих подобной функцией [13, 18, 19]. Наш опыт комбинированной терапии парциальной (фокальной) эпилепсии, где вальпроаты применялись в качестве препаратов второго выбора после карбамазепина, были приведены выше.
Вальпроаты являются препаратом выбора почти в половине случаев идиопатической криптогенной эпилепсии, при которой нам удалось показать, в том числе и в совместных исследованиях с Научным центром неврологии, значительную именно идиопатическую составляющую, являющуюся мишенью вальпроевой кислоты. Наконец, во всех случаях неклассифицируемой эпилепсии либо при формах заболевания, при которых врач затрудняется в ее идентификации, вальпроевую кислоту следует признать препаратом выбора, доказавшим высокую эффективность, хорошую переносимость и удержание пациентов на лечении в сравнении с топираматом и ламотриджином [20].
В последнее десятилетие в клинической практике существенную роль играет терапевтический лекарственный мониторинг (ТЛМ). По данным Ю.Б. Белоусова и соавт. [21], которые лечили 614 больных, число случаев недостижения терапевтических концентраций при применении вальпроатов было в 2,5 раза больше, а число случаев передозировки в 10 раз меньше по сравнению с карбамазепином. Это свидетельствует о том, что адекватностность использования вальпроатов в клинической практике значительно выше, нежели карбамазепинов, т. е. вальпроаты удобнее для клинического применения.
К этому можно добавить исследование А.В. Соколова и соавт. [22], в котором убедительно доказана достоверность отличий фармакокинетических показателей различных препаратов вальпроевой кислоты с контролируемым высвобождением активного вещества (депакин хроносфера). Показатели воспроизведенных препаратов (дженериков) — конвулекса, вальпарина ХР и энкората хроно значительно отличались от депакина, что свидетельствует об их неэквивалентности депакину хроносфера. В результате авторами были даны рекомендации по уменьшению их разовой/суточной дозы и необходимости более частого приема перечисленных ПЭП.
К сказанному выше следует добавить, что в нашей стране важнейшим фактором государственной политики в области медицины стал экономический. Поэтому, к сожалению, в списки льготных для больных лекарств включены не оригинальные ПЭП, а дженерики, обрекающие многих пациентов на подчас пожизненное неэффективное лечение, а это в конечном счете ведет к неоправданным экономическим затратам. С этих позиций к депакину следует причислить еще одно достоинство: он является единственным экономически доступным средством. Поэтому в заключение сошлемся на мнение тех, кто имеет большой опыт его применения в России. Начнем с попыток замены оригинального препарата на воспроизводимые копии (дженерики).
Были опубликованы данные П.Н. Власова и соавт. [23], основанные на анализе результатов лечения 493 пациентов. Уже в течение первого месяца 16,6% пациентов, которым депакин хроносфера был заменен на конвулекс, потребовали вернуться к первому в связи с выраженными побочными явлениями (крапивница, желудочные расстройства) либо учащением эпилептических приступов. Аналогичные материалы были недавно опубликованы Ю.Б. Белоусовым и соавт. [24]. Авторы показали, что экономическая эффективность перевода взрослых больных фокальной эпилепсией с оригинального (референтного) препарата вальпроевой кислоты депакина хроносфера на генерические препараты крайне низкая из-за меньшей клинической эффективности дженерика, что ведет к возрастанию расходов на медицинскую помощь в целом и увеличивает непрямые расходы. Перевод больных, находящихся в ремиссии, с препарата депакин хроносфера на таблетированные дженерики вальпроевой кислоты нецелесообразен с клинической точки зрения и невыгоден — с экономической (табл. 2). 
Таблица 2. Результат замены депакина хроносфера на дженерики [24]
Сказанное делает обоснованными выводы ряда отечественных исследователей.
Л.Р. Зенков [25] в статье «Вальпроевая кислота в ретро- и перспективе» (2005) писал, что вальпроаты характеризуют широкий терапевтический спектр — эффективность в отношении всех типов приступов; мультимодальность механизмов действия; отсутствие влияния на эффективность большинства совместно применяемых ПЭП и препаратов других групп; хорошая переносимость и отсутствие значимых нежелательных явлений, связанных с комбинированием; отсутствие потенциала аггравации приступов.
В.А. Карлов [26] констатировал: «Такие свойства вальпроевой кислоты, как широта действия — эффективность в отношении различных типов приступов и форм эпилепсии, хорошая переносимость, минимальный риск аггравации, высокий процент удержания на монотерапии, наличие разнообразных лекарственных форм и форм для внутривенного введения, благоприятный фармакокинетический и фармакодинамический профиль, делают ее незаменимой и в наше время».
Аналогичное мнение мы находим и в статье П.Н. Власова «Фокальные эпилепсии: выбор противоэпилептических препаратов в поликлинических условиях» [27]. И.Г. Рудакова [19] в 2015 г. высказалась следующим образом: «Нельзя не отметить высокую востребованность вальпроатов в схемах рациональной комбинированной терапии как генерализованных, так и фокальных эпилепсий, сохраняющуюся несмотря на появлении генерации новых высокоэффективных ПЭП. Клинические и фармакоэкономические характеристики вальпроатов делают их незаменимыми средствами современной фармакотерапии эпилепсии. Высокая эффективность при большинстве форм эпилепсии и типов приступов, хорошая переносимость, оптимальные показатели удержания на терапии и минимальный потенциал аггравации наряду с доступностью для абсолютного большинства пациентов определяют преимущества выбора вальпроатов в комбинированной терапии эпилепсии».
30 сентября 2017 г. состоялся Экспертный совет с участием членов Российской противоэпилептической лиги по применению депакина в современных условиях России. Врачам общей практики было рекомендовано начинать лечение больных с назначения депакина.
Таким образом, время показало, что вальпроаты, и в первую очередь такой оригинальный препарат, как депакин, оказались не только современными ПЭП, но и противоэпилептическими средствами будущего. Можно только напомнить, что сферой применения депакина помимо эпилепсии являются катастрофические формы непароксизмального проявления персистирующей эпилептиформной активности — эпилептической энцефалопатии, где они являются средствами первого выбора, а также биполярные расстройства и некоторые формы нейропатической боли.
Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.