Что лучше джозамицин или доксициклин
Лечение уреаплазменной инфекции урогенитального тракта
Гомберг М. А., д.м.н., Соловьев А. М., к.м.н.
ЦНИКВИ, МГМСУ, Москва
Уреаплазменную инфекцию лишь условно можно отнести к инфекциям, передаваемым половым путем. Дело в том, что возбудителем этой инфекции является Ureaplasma urealyticum из семейства микоплазм, которые действительно могут обитать в половых путях и передаваться при половых контактах. Однако роль уреаплазм, как и других микоплазм, за исключением M.genitalium, в возникновении воспалительной реакции достаточно неоднозначна, вследствие чего этот возбудитель большинство авторов, особенно за рубежом, относят к условно-патогенным. И в МКБ-Х, международно признанном списке болезней, такого заболевания, как «уреаплазмоз» или «уреаплазменная инфекция», не приведено. Между тем ряд исследователей приводят достаточно убедительные доказательства, свидетельствующие в пользу патогенности этой инфекции. Не так давно в Москве даже была защищена докторская диссертация, автор которой, отстаивал именно эту точку зрения.
В 1954 г. Шепард впервые обнаружил U.urealyticum в выделениях, полученных от больного уретритом, и назвал их Т-микоплазмами (от английского слова tiny –крошечный). По своим размерам уреаплазмы являются одними из самых мелких представителей бактериальной флоры, выявляемой у человека, а по виду своей жизнедеятельности относятся к внутриклеточным паразитам.
Известны 2 биовара уреаплазм – Parvo и Т960, которые разделены на 14 сероваров. Последние достижения молекулярной биологии в исследовании ДНК и рибосомальной РНК уреаплазм позволили некоторым авторам (F. Kong et al., 2000) отказаться от классической классификации и разделить все уреаплазмы на 2 вида – Ureaplasma urealyticum (бывший биовар Т960) и Ureaplasma parvum (бывший биовар Parvo).
Как уже говорилось выше, вопрос о роли уреаплазм в этиологии и патогенезе заболеваний урогенитального тракта до сих пор не решен. Слишком уж широко они распространены, и слишком часто эти микроорганизмы выявляются у лиц, не имеющих клинической симптоматики. Авторы, относящие уреаплазмы к облигатным патогенам, считают, что они вызывают уретриты, цервициты, простатиты, послеродовые эндометриты, пиелонефриты, бесплодие, различную патологию беременности (хориоамниониты) и плода (легочную патологию). Другие исследователи полагают, что уреаплазмы являются частью условно-патогенной флоры урогенитального тракта, и способны вызывать инфекционно-воспалительные заболевания мочеполовых органов только при определенных условиях (в частности, при недостаточности иммунитета) или при соответствующих микробных ассоциациях.
Авторы некоторых работ утверждают, что именно уреаплазмы зачастую являются причиной неблагоприятных исходов беременности, усугубляют риск преждевременных родов и летального исхода при рождении детей с очень низкой массой тела.
Вопрос о влиянии уреаплазм на репродуктивную функцию человека остается открытым. Между тем женское бесплодие может быть связано с воспалительными процессами в области половых органов, индуцированными уреаплазмами, приводящими к нарушению прохождения яйцеклетки в полость матки. Мужское бесплодие может быть обусловлено, во-первых, воспалительными процессами, а во-вторых, – влиянием уреаплазм на сперматогенез. Адсорбция уреаплазм на поверхности сперматозоидов способна изменять их подвижность, морфологию и хромосомный аппарат.
Как и для большинства представителей условно-патогенной флоры, для уреаплазм выделяют ряд способствующих развитию инфекционно-воспалительных процессов факторов. Наиболее важными из них являются иммунные нарушения, изменения гормонального статуса, массивность колонизации, ассоциации с другими бактериями. Все эти аспекты следует учитывать при выборе тактики ведения таких больных.
Методы диагностики
1. Культуральное исследование на селективных средах. Такое исследование позволяет в течение 3-х дней выделить культуру возбудителя, и отделить уреаплазмы от других микоплазм. Материалами для исследования служат соскобы из урогенитального тракта и моча пациента. Метод позволяет определить чувствительность выделенных возбудителей к различным антибиотикам, что очень важно с учетом не редкой сегодня антибиотикорезистентности. Специфичность метода составляет 100%. Этот метод используется для одновременного выявления Mycoplasma hominis и Ureaplasma urealyticum
2. Обнаружение ДНК возбудителей методом ПЦР. Исследование позволяет в течение суток выявить возбудителя в соскобе из урогенитального тракта и определить его видовую принадлежность.
3. Серологические тесты. Позволяют определять присутствие антигенов и специфических антител к ним в крови. Могут быть полезны при рецидивирующем течении болезни, при развитии осложнений и бесплодии.
Как и проблема патогенности уреаплазм, вопрос о необходимости элиминации этих возбудителей из урогенитального тракта также остается открытым. Чаще всего авторы предлагают принимать меры по элиминации этих микроорганизмов при наличии у человека инфекционно-воспалительного процесса в месте их обнаружения (уретрите, простатите, цервиците, вагините), а также при бесплодии, невынашивании беременности, воспалительных заболеваниях органов малого таза, хориоамнионите, послеродовых лихорадочных состояниях при наличии уреаплазм в мочеполовом тракте.
Этиотропное лечение уреаплазменной инфекции основывается на применении антибактериальных препаратов различных групп. Активность препаратов в отношении любой инфекции определяется по минимальной подавляющей концентрации (МПК) в исследованиях in vitro. Показатели МПК, как правило, коррелируют с результатами клинического излечения. Казалось бы, оптимальными препаратами должны являться антибиотики с наименьшей МПК, но при этом нельзя сбрасывать со счетов важность таких параметров, как биодоступность, способность к созданию высоких внутритканевых и внутриклеточных концентраций, переносимость и комплаентность лечения.
Уреаплазмы устойчивы к беталактамным антибиотикам (пенициллинам и цефалоспоринам) из-за того, что у них отсутствует клеточная стенка, и сульфаниламидам, так как эти микроорганизмы не синтезируют кислоту. При лечении уреаплазменной инфекции, в принципе, могут быть эффективны те антибактериальные агенты, которые воздействуют на синтез белка и ДНК, то есть обладающие бактериостатическим действием. Это препараты тетрациклинового ряда, макролиды, фторхинолоны, аминогликозиды, левомицетин и некоторые другие (см. Таб. 1).
Таблица 1.
Чувствительность урепалазм к различным антибактериальным агентам (МПК в мкг/мл)
Доктор ПАНАРИН
Уреаплазма (Ureaplasma urealyticum) – условно-патогенный микроорганизм, который может вызвать воспалительный процесс в мочеполовых органах. У подавляющего числа женщин и мужчин уреаплазма не является причиной развития какого-либо патологического процесса, поэтому лечение не требуется.
Какими путями происходит заражение уреаплазмами?
Заражение уреаплазмами происходит при половом контакте с инфицированным партнёром. Уреаплазмами может заразиться ребёнок при прохождении через родовые пути матери (в прошлом анализы на уреаплазму не проводились).
Какие препараты достаточно применять для лечения уреаплазм у женщин и мужчин?
Достаточно принимать один индивидуально подобранный антибиотик в течение 10-14 дней [1]. В качестве вспомогательного лечения женщинам может быть назначен местный препарат (вагинальные свечи или таблетки). Для профилактики нарушений микрофлоры кишечника могут приниматься средства для профилактики/лечения нарушений микрофлоры кишечника (например, капсулы «Энтерол»). К сожалению, в России при лечении заболеваний, передаваемых половым путём распространена полипрагмазия – избыточное назначение лекарственных средств. Полипрагмазия сомнительна в плане повышения эффективности лечения, повышает риск развития побочных проявлений (в том числе в результате межлекарственных взаимодействий), ведёт к напрасным тратам денег на ненужные лекарства.
Какие часто назначаемые в России средства и методы бесполезно применять для лечения уреаплазмы у женщин и мужчин?
Бесполезно лечить уреаплазму различными иммуномодуляторами («Циклоферон», «Виферон», «Полиоксидоний» и пр.)
Повышается вероятность осложений от лечения уреаплазмы сразу несколькими антибактериальными препаратами.
«Влагалищные ванночки» и инстилляции в мочеиспускательный канал обладают сомнительной эффективностью при лечении уреаплазмоза (эффективность не доказана).
В качестве сопутствующего лечения уреаплазмоза женщинам для профилактики «молочницы» гинекологи зачастую нерационально назначают внутрь противогрибковый препарат, активным веществом которого является флуконазол. Это лекарственное средство не предназначено для профилактики «молочницы» во время антибактериального лечения уреаплазмы, может вызвать осложнения, в том числе в результате межлекарственных взаимодействий одновременно принимаемых препаратов.
В каких случая необходимо лечить уреаплазму у мужчин и женщин?
Согласно Клиническим рекомендациям Российского общества дерматовенерологов (и косметологов) [1], выделяют следующие показания к проведению лечения, направленному против Ureaplasma spp:
При выявлении Ureaplasma spp. в количестве более 10 в 4 степени КОЕ/мл и отсутствии клинических и/или лабораторных (микроскопия «мазков» из уретры, влагалища и цервикального канала) признаков воспаления лечение не проводится [1].
Следует учитывать, что различные лекарственные средства могут вызвать у некоторых пациентов серьёзные осложнения, поэтому назначение препаратов для лечения условно-патогенной уреаплазмы необходимо проводить только после тщательной оценки соотношения риска и пользы от лечения.
Какова основная цель лечения уреаплазмы?
Целью лечения является снижение количества данного микроорганизма, следствием чего является уменьшение или исчезновение клинических (урологический/гинекологический осмотр дерматовенеролога) и лабораторных (выявляется при микроскопии «мазков» из уретры, влагалища и цервикального канала) проявлений воспаления. Если после окончания лечения уреаплазма выявляется, но клинических и лабораторных признаков воспаления нет, то повторное лечение не требуется.
Каким антибактериальным препаратом лучше всего лечить уреаплазму?
На выбор препарата (ежедневной дозы, кратности приёма и продолжительности лечения) влияет множество факторов (хронические заболевания, приём в настоящее время лекарственных средств, наличие беременности, эффективность предшествующего лечения и пр.) Согласно Клиническим рекомендациям Российского общества дерматовенерологов (и косметологов) [1], для лечения заболеваний, вызванных Ureaplasma urealyticum, достаточно принимать один антибиотик (отпускаемый из аптек только по рецепту врача), активным веществом которого является джозамицин (например, Вильпрафен) или доксициклин (например, Юнидокс Солютаб). Однако уреаплазма высокочувствительна и к некоторым другим антибиотикам, например, к азитромицину [2] (таб. Сумамед), а также к кларитромицину (таб. Клацид) и рокситромицину (таб. Рулид). Эффективность лечения уреаплазмы вышеперечисленными антибиотиками составляет (без использования иммуномодуляторов и других малоэффективных средств) не менее 88%. Cуществуют препараты, микробиологическая эффективность которых при лечении уреаплазмоза равна 100%, однако эти лекарственные средства назначаются только в том случае, когда другие препараты оказались неэффективны, так как имеют множество побочных действий. Подбор врачом антибиотика для лечения уреаплазмоза проводится индивидуально; самолечение может привести к непредсказуемым последствиям!
К каким антибактериальным препаратам чаще всего отмечается устойчивость уреаплазмы уреалитикум?
Установлено, что Ureaplasma urealyticum чаще всего резистентна (устойчива) к препаратам, активным веществом (указано в инструкции и на упаковке) которых является ципрофлоксацин (80,7%), офлоксацин (32,4%) и эритромицин (17,5%) [3].
Если у меня выявили уреаплазму, то нужно ли проведение обследование для обнаружения этого микроорганизма половому партнёру?
Обследование (лечение) полового партнёра в данном случае проводится, если имеются клинические симптомы воспаления мочеполовых органов (выделения из мочеиспускательного канала, влагалища, зуд и жжение в области уретры, частое мочеиспускание и др.) и(или)отмечаются лабораторные признаки воспаления (выявляются при микроскопии мазка из уретры у мужчины или микроскопии мазков из уретры, влагалища и цервикального канала у женщин) и(или) установлен диагноз «бесплодие».
Когда и какие анализы нужно сдать после окончания лечения уреаплазмоза?
Установление излеченности заболеваний, вызванных уреаплазмой, проводится [1]:
Что делать в случае неэффективности при лечении уреаплазмы уреалитикум?
Дерматовенеролог в данном случае назначает другое антибактериальное средство, увеличивает длительность лечения до 14 дней. Если и после этого не будет эффекта, то необходимо провести специальный анализ – бактериальный посев (культуральное исследование) с определением чувствительности выделенных уреапплазм к современным антибактериальным препаратам.
Почему в одной лаборатории у меня выявили уреаплазму, а в другой – нет? У меня обнаружили уреаплазму, а у полового партнёра – нет?!
Результаты исследования на уреаплазму не дают 100% гарантии, что инфекция есть или её нет, анализы могут быть как ложноположительными, так и ложноотрицательными вследствие многих факторов, поэтому при установлении диагноза дерматовенеролог учитывает результаты нескольких анализов, а также данные физикального обследования. Основным методом диагностики уреаплазмы является ПЦР-исследование, на результаты которого, как и других анализов на мочеполовые инфекции, влияют многие факторы (качество забора и исследования биоматериала, условия хранения и транспортировки), поэтому важно сдавать анализы в лаборатории, где постоянно следят за качеством, соблюдать ряд требований перед сдачей анализов (в том числе обследоваться не ранее, чем через 1 месяц после окончания лечения антибактериальными препаратами, через 3 часа после последнего мочеиспускания, перед менструацией или через 1-2 дня после её окончания [1]).
На данный вопрос достоверно ответить не представляется возможным, ведь я не знаком с Вашей историей болезни (данные анамнеза, физикального и лабораторного обследований), оценка качества медицинской помощи находится вне моей компетенции. Вероятно, что каждый врач считает, что его вариант лечения наиболее «правильный». Лечение уреаплазмоза (и других урогенитальных инфекций) должно проводиться профильным специалистом (дерматовенерологом) в соответствии с принятыми современными стандартами, составленными группой наиболее компетентных (и независимых от фармкомпаний) специалистов на основании данных многочисленных серьёзных клинических исследований антибактериальных препаратов.
Литература
1. Клинические рекомендации по ведению больных инфекциями, передаваемыми половым путем, и урогенитальными инфекциями. Российское общество дерматовенерологов и косметологов. Издательский дом «Деловой экспресс», 2012 год.
2. Farkas B, Ostorházi E, Pónyai K et al. Orv Hetil. 2011 Oct 16;152(42):1698-702. Frequency and antibiotic resistance of Ureaplasma urealyticum and Mycoplasma hominis in genital samples of sexually active individuals.
3. Orellana MA, Gómez-Lus ML. Rev Esp Quimioter. 2011 Sep;24(3):136-42. Which is the best empirical treatment in patients with urethritis?
Обновлено: 2 сент. 2019 г.
Информация, представленная на сайте, не должна использоваться для самостоятельной диагностики и лечения, а также не может служить заменой очной консультации врача.
Обсуждение
Группа тетрациклинов показала высокую активность к урогенитальным микоплазмам, только активность тетрациклина к Ureaplasma spp. оказалась умеренной, в 2 раза меньше, чем к M. hominis. Также к Ureaplasma spp. практически все макролиды показали достаточно высокую активность, кроме спирамицина и мидекамицина. Активность мидекамицина к Ureaplasma spp. была в 4 раз меньше в сравнение с другими макролидами, но в 2 раза выше, чем его активность к M. hominis. В целом, активность большинства макролидов была больше к Ureaplasma spp. в 32 раза, чем к M. hominis. Для M. hominis из макролидов самым активным антибиотиком оказался джозамицин. Из фторхинолонов наибольшую активность к M. hominis проявили спарфлоксацин и моксифлоксацин, а к Ureaplasma spp. спарфлоксацин, левофлоксацин и моксифлоксацин. Левофлоксацин был активнее по отношению к Ureaplasma spp., чем к M. hominis в 2 раза. Активность офлоксацина совпала и была умеренной по отношению как к Ureaplasma spp., так и к M. hominis. Активность остальных фторхинолонов приблизительно в 4 раза была меньше оказавшихся активными антибиотиков по отношению к Ureaplasma spp., и в 2 раза (левофлоксацин), а то и в 8 раз (ципрофлоксацин, пефлоксацин и ломефлоксацин) по отношению к M. hominis. Однако, в целом, активность фторхинолонов была выше в 2 раза по отношению к M. hominis. В отношении к M. hominis умеренную активность проявили линкозамиды и гентамицин, к Ureaplasma – только гентамицин, но его активность была ниже в 2 раза, чем по отношению к M. hominis.
Таким образом, можно сказать, что наиболее активными антибиотиками в отношении как M. hominis, так и Ureaplasma spp. является группа тетрациклинов и фторхинолонов, а для Ureaplasma spp. также группа макролидов. В отношении M. hominis самыми активными антибиотиками являются тетрациклины, из макролидов джозамицин, а из фторхинолонов спарфлоксацин, левофлоксацин и моксифлоксацин. В отношении Ureaplasma spp. самыми активными антибиотиками являются из тетрациклинов доксициклин, все макролиды, кроме мидекамицина и спирамицина, а из фторхинолонов спарфлоксацин, левофлоксацин и моксифлоксацин. Самым неактивным, чем все остальные изученные антибиотики, в отношении M. hominis и Ureaplasma spp. проявил себя спирамицин.
Все полученные данные в результате проведенного исследования легли в основу для разработки наборов для определения антибиотикочувствительности к M. hominis и Ureaplasma spp., производства ФБУН НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Пастера.
Рисунок 1
Рисунок 2
Определение чувствительности урогенитальных микоплазм к антибиотикам: актуальность проблемы
Структура инфекций урогенитального характера постоянно меняется. По мнению Кубановой А.А. и Скрипкина Ю.К. (2007 г.), среди инфекций, которые передаются половым путем (ИППП), на сегодняшний день всё большая роль отведена тем микроорганизмам, патогенные качества которых раньше не принимались во внимание. Прежде всего это можно отнести к урогенитальным микоплазмам, так как эти возбудители отличаются стабильно повышающейся устойчивостью к воздействию некоторых антибиотиков.
Микоплазмы и уреаплазмы могут служить причиной развития у человека воспалительных процессов органов мочеполовой системы. Во-первых, данный факт был доказан экспериментально при инокулировании в маточные трубы пяти обезьян M. hominis. Буквально через несколько суток у всех животных развились параметриты и сальпингиты (Moller et al., 1978 г.). Во-вторых, уеаплазмы и микоплазмы (особенно M. hominis) довольно часто обнаруживаются у практически здоровых людей (Рачковская И.В., 2005 г.). Данные факты послужили основанием для того, чтобы некоторые авторы отнесли урогенитальные микоплазмы к облигатным патогенам (Ильин И.И., 2001 г.) или к микроорганизмам условно патогенным (Гамова Н.А., 2003 г.). В то же время следует отметить, что факторами, которые провоцируют обострение инфекционного процесса либо его развитие, могут являться присоединившиеся хламидийные, вирусные, трихомонадные и бактериальные инфекции, а также изменения иммунного статуса и гормонального фона организма (Gupta K., Stamm W.E., 1999).
До сегодняшнего дня не сформулирована общепринятая концепция урогенитального микоплазмоза, которая позволила бы объединить чрезвычайно широкий фактический материал. Это является логичным объяснением того, что методы лечения урогенитального микоплазмоза и профилактики его рецидивов несовершенны (Данилов Е.Ю., 2006 г.).
Тем не менее, как считает большинство исследователей, если присутствуют клинико-лабораторные признаки воспалительного процесса, протекающего в органах мочеполовой системы, а также в случае выявления U. urealiticum и/или M. hominis в количестве, превышающем 10 (4) КОЕ/мл, то рекомендуется применение антибиотиков с обязательным определением чувствительности пациента к конкретным препаратам (Кисина В.И. и др., 2006 г.).
Особенности воздействия различных групп антибиотиков на микоплазмы
Научно доказано, что микоплазмы отличаются чувствительностью к антибактериальным препаратам, влияющим на синтез белков, РНК, ДНК и на целостность клеточных мембран. Антибиотики вышеперечисленного спектра действия принадлежат к группам линкозаминов, макролидов, тетрациклинов, аминогликозидов и фторхинолонов.
Препаратом выбора среди тетрациклинов является доксициклин (тетрадокс, довицин, вибрамицин, медомицин, юнидокс солютаб, локсал). Этот антибиотик выгодно отличается своими фармакокинетическими свойствами и большой степенью безопасности.
Схема назначения макролидов при лечении микоплазмоза
Для мидекамицина и джозамицина характерны отсутствие побочных эффектов и хорошая переносимость.
Азитромицин и кларитромицин, в отличие от эритромицина, имеют высокую способность проникать внутрь клеток и высокую устойчивость в кислой среде.
Мокифлоксацин (авелокс) принимают по 400 mg 1 р. в день на протяжении 10 суток.
Препараты данной группы антибиотиков, так же как и тетрациклины, нежелательны для приёма во время беременности.
Линкозамины на уреаплазмы воздействия не оказывают.
Из аминогликозидов применяется гентамицин (гентацикол, герамицин). Назначается он по 40 mg 3 р. в день на протяжении 5 суток.
Определение антибиотикочувствительности при лечении микоплазм
За последние годы неуклонно растёт процент штаммов микоплазм, которые невосприимчивы к различным группам антибиотиков. Кроме того, резистентность может отличаться внутри групп. Этим обуславливается необходимость определения в лабораторных условиях антибиотикочувствительности штаммов урогенитальных микоплазм по отношению к широкому спектру потенциально активных антибиотиков.
На базе Иркутского медуниверситета в 2007 году было проведено исследование, в ходе которого была изучена устойчивость и восприимчивость урогенитальных микоплазм по отношению к восьми антибиотикам, входящим в состав тест-системы Mycoplasma IST 2, на примере 65 культур M. hominis и 153 культур U. urealyticum, которые были выделены у пациенток с уреамикоплазменной инфекцией.
По результатам, полученным в результате исследования, сделан соответствующий вывод: урогенитальные микоплазмы отличаются высокой чувствительностью к джозамицину, тетрациклину и доксициклину. Самая низкая чувствительность отмечается к эритромицину и ципрофлоксацину.
Взгляд клинического фармаколога на лечение урогенитальных инфекций
*Пятилетний импакт фактор РИНЦ за 2020 г.
Читайте в новом номере
В последние годы зарегистрирован рост числа случаев урогенитальных инфекций, в т. ч. передающихся половым путем [18]. Инфекции, передаваемые половым путем (ИППП), являются важной медико-социальной проблемой в большинстве стран мира, а в России достигли уровня эпидемии. Среди этиологических агентов, преимущественно передаваемых половым путем и вызывающих воспалительные заболевания урогенитального тракта, наиболее распространены гонорея, трихомониаз и хламидиоз, которыми в совокупности страдают десятки миллионов людей [3]. Ежегодно в мире регистрируется 100 млн случаев заражения хламидиозом, 62 млн – гонореей, 170 млн – трихомониазом. Каждое из этих заболеваний наносит значительный вред здоровью человека.
В настоящее время наблюдается неуклонная тенденция к ассоциации этих возбудителей, возникновению так называемых микст-инфекций, что, несомненно, существенно ухудшает течение и прогноз заболевания. Вероятнее всего, причиной формирования микст-инфекций является неэффективность антибактериальной терапии. Неправильно подобранный препарат, доза, режим приема, небрежность пациента в процессе лечения – все это приводит лишь к стиханию острых симптомов и развитию хронического процесса. В дальнейшем последующие заражения другими возбудителями формируют ассоциацию, которая, в свою очередь, целиком может передаваться партнеру [23].
В настоящее время ВОЗ предъявляет к препаратам для лечения ИППП следующие требования:
• эффективность не ниже 95%;
• доступная цена;
• низкая токсичность и хорошая переносимость;
• медленное развитие резистентности возбудителя болезни;
• возможность однократного приема;
• наличие пероральной формы;
• возможность использования во время беременности и лактации;
• возможность применения у детей [9].
Для проведения рациональной антибактериальной терапии урогенитальных инфекций нужно учитывать следующие принципы:
1. Выбор антибактериального препарата должен основываться на:
– высокой чувствительности возбудителя к данному препарату, т. е. отсутствии бактериальной резистентности;
– способности антибиотика создавать терапевтически эффективные концентрации;
– наименьшей токсичности препарата по сравнению с другими, обладающими такой же антимикробной активностью;
– отсутствии противопоказаний к назначению препарата конкретному пациенту (с учетом сопутствующей патологии, особенно печени и почек, взаимодействия с другими лекарственными препаратами, назначаемыми пациенту);
– хорошей переносимости;
– отсутствии выраженного влияния на микробиоценоз влагалища и кишечника;
– доступности приобретения и использования.
2. Способ введения и режим дозирования антибиотика должны предусматривать создание его эффективной концентрации в очаге воспаления и поддержание ее на необходимом уровне до стабильного терапевтического эффекта.
3. Выбор продолжительности курса антибактериальной терапии зависит от особенностей цикла развития и размножения возбудителей, характера течения заболевания и тяжести обострения, а также от индивидуальной переносимости антибактериальных препаратов.
4. Обязательное обследование и лечение половых партнеров.
Основными причинами роста резистентности микрофлоры к антибиотикам и неэффективности проводимой терапии могут быть:
– нерациональная антибактериальная терапия с применением двух и более антибиотиков;
– неправильный подбор дозы препарата и недостаточная длительность терапии;
– длительное нахождение пациентов в условиях стационара;
– частое бесконтрольное использование антибактериальных препаратов, особенно в домашних условиях [20].
Как в зарубежных, так и в российских рекомендациях перечень антибактериальных препаратов, рекомендуемых для лечения бактериальных ИППП, как правило, ограничен 2–3 фармацевтическими группами. При этом в терапии гонореи приоритет принадлежит цефалоспориновым антибиотикам («золотым стандартом» является цефтриаксон), при лечении хламидиоза – препаратам класса макролидов (азитромицин) и тетрациклинов (доксициклин), трихомониаза – производным имидазолов (метронидазол, орнидазол, тинидазол и др.) [9].
Терапия гонококковой инфекции
До настоящего времени, несмотря на наличие высокоэффективных антимикробных препаратов, во всем мире гонорея остается трудноконтролируемым заболеванием, на эпидемиологию которого значительное влияние оказывают социальные, демографические и поведенческие факторы. Наиболее серьезной проблемой в терапии гонореи являются рост и быстрое распространение резистентности гонококка как к традиционно применяющимся, так и к новейшим антибиотикам [18]. Устойчивость гонококков по отношению к различным антибиотикам регистрируется повсеместно, но отношение к конкретному антибиотику зависит от географического региона, т. к. назначение определенного спектра тех или иных антибиотиков, так же как и других препаратов, весьма отличается в различных странах и регионах, а следовательно, механизмы и степень развития резистентности будут в значительной степени иметь «географический» характер [1].
Нужно отметить, что в настоящее время во всем мире отмечается рост устойчивости N. gonorrhoeae к фторхинолонам (уровень устойчивости N. gonorrhoeae к фторхинолонам в США вырос с менее 1% в 2001 г. до 13,3% к началу 2006 г., а среди мужчин-гомосексуалистов – с 1,6 до 38%) [39]. В России также уровень устойчивости гонококков к ципрофлоксацину остается стабильно высоким – 50% в 2005–2006 гг. и 49% – в 2007–2008 гг. [33, 34]. Таким образом, рост резистентности превысил допустимый порог в 5%, с которого начинают пересматривать тактику антибиотикотерапии, что привело к пересмотру зарубежных и российских рекомендаций по терапии гонококковой инфекции и исключению фторхинолонов [12, 35, 39]. Согласно данным о профиле резистентности гонококка в Российской Федерации, наблюдаются однонаправленные тенденции роста устойчивости к пенициллинам, тетрациклинам, фторхинолонам, азитромицину, и во всех федеральных округах, за исключением Уральского, – к спектиномицину. Лечение гонококковой инфекции препаратами, не вошедшими в российские клинические рекомендации (пенициллины, тетрациклины, фторхинолоны, азитромицин), возможно только при доказанной чувствительности выделенного клинического изолята к ним [10].
Отличительной чертой современных методов лечения не только гонореи, но и других урогенитальных инфекций является преобладание однократных (одномоментных) методик. Препаратом первого выбора для лечения гонореи во всем мире остается цефтриаксон при внутримышечном однократном введении в дозе 250 мг. Цефтриаксон обладает выраженным антибактериальным действием и одновременно оказывает профилактическое трепонемоцидное действие [1]. Цефтриаксон в виде однократной инъекции 250 мг обеспечивает продолжительную высокую бактерицидную концентрацию в крови. Крупномасштабные клинические исследования показывают, что цефтриаксон безопасен и эффективен для лечения неосложненной гонореи различной локализации с эффективностью 99,2% в лечении неосложненной урогенитальной и аноректальной и 98,9% – фарингеальной инфекции. Нет клинических данных, поддерживающих использование цефтриаксона в дозе больше 250 мг [42].
В клинических рекомендациях Российского общества дерматовенерологов и косметологов по ведению больных инфекциями, передаваемыми половым путем, и урогенитальными инфекциями (2012 г.), из цефалоспоринов также рекомендуется использовать цефиксим по 400 мг внутрь (однократно) (табл. 1). Для больных, проживающих в Уральском федеральном округе, рекомендуется применять спектиномицин в дозе 2,0 г однократно внутримышечно [10]. Согласно рекомендациям по лечению ИППП Центров США по контролю и профилактике заболеваний (2015 г.), терапией первой линии является комбинация цефтриаксона в дозе 250 мг внутримышечно и азитромицина в дозе 1 г перорально. Двойная терапия препаратами с различными механизмами действия используется для предупреждения развития резистентности. К тому же часто у пациентов встречается сочетание гонококковой инфекции с хламидийной, а данный режим терапии воздействует сразу на два возбудителя. Применение цефиксима перорально в дозе 400 мг может рассматриваться только как альтернативная схема, потому что он не создает такой же высокой устойчивой сывороточной концентрации, как применение 250 мг цефтриаксона внутримышечно. Цефиксим также используется в сочетании с азитромицином [42].
Лечение беременных, больных гонококковой инфекцией, осуществляется на любом сроке беременности антибактериальными препаратами с учетом их влияния на плод при участии акушеров-гинекологов. Терапия новорожденных, родившихся от матерей, больных гонококковой инфекцией, проводится при участии неонатологов. Рекомендуется проводить профилактическое лечение даже при отсутствии у них гонококковой инфекции. Лечение гонококковой инфекции у детей с массой тела более 45 кг проводится в соответствии со схемами назначения у взрослых [10].
Лечение хламидийной инфекции
Препаратами выбора для лечения урогенитального хламидиоза как в российских, так и зарубежных рекомендациях являются азитромицин, который дается в однократной дозе 1 г, и доксициклин по 0,1 г 2 р./сут внутрь в течение 7 дней (табл. 2). В российских рекомендациях кроме азитромицина также присутствует другой представитель макролидов – джозамицин [10, 42]. Согласно данным метаанализа, у мужчин с хламидийным уретритом использование доксициклина в дозе 100 мг в течение 7 дней достоверно чаще приводит к эрадикации C. trachomatis на 4-й нед. после начала терапии, чем применение азитромицина в дозе 1 г однократно. При этом не выявлено достоверных различий в частоте эрадикации возбудителя и клинической эффективности на 2-й нед. после начала лечения, частоте достижения стойкого клинического ответа и развития нежелательных лекарственных реакций [11].
Рекомендуется использовать доксициклина моногидрат, который переносится гораздо лучше, чем доксициклин в форме гидрохлорида. В этой форме он обладает меньшим раздражающим действием на слизистую оболочку пищеварительного тракта. Риск развития побочных эффектов при применении доксициклина моногидрата минимален. Также этот препарат показал высокую эффективность в лечении различных форм хламидийной инфекции [13]. Недостатком доксициклина является противопоказание к назначению детям до 8 лет и беременным женщинам [8].
Важной фармакокинетической особенностью азитромицина является создание высоких и стабильных концентраций в тканях и средах репродуктивных органов, причем это достигается даже при однократном приеме. Концентрации азитромицина в слизистой цервикального канала в первый день после приема 1,0 г (однократно) в 9,5 раза, а через 7 дней – в 5,5 раза превышали концентрации препарата в сыворотке [19]. К дополнительным достоинствам азитромицина следует отнести его хорошую переносимость и низкую частоту развития побочных эффектов.
Альтернативные режимы предусматривают назначение фторхинолонов (левофлоксацин 500 мг внутрь 1 р./сут или офлоксацин 400 мг внутрь 2 р./сут) в течение 7 дней [10]. Нужно отметить, что левофлоксацин является левовращающим изомером офлоксацина. In vitro левофлоксацин в 2 раза активнее офлоксацина и близок к нему по фармакокинетическим параметрам. На основании широкого применения в клинике этот препарат рассматривается как фторхинолон с наилучшими показателями в отношении переносимости и рекомендуется для применения, в зависимости от тяжести или локализации инфекции, 1–2 р./сут [15, 16, 24]. В рекомендациях по лечению ИППП, выпущенных Центром США по контролю и профилактике заболеваний (CDC), к альтернативным режимам также относится применение эритромицина [42].
Имеются различия в лечении беременных и детей в российских и зарубежных рекомендациях. В российских рекомендациях препаратом выбора у беременных женщин и детей является джозамицин [10], в зарубежных – азитромицин, в качестве альтернативных препаратов рекомендуются эритромицин и амоксициллин [10, 42].
Несмотря на то, что джозамицин включен в европейские и российские рекомендации по лечению хламидийной инфекции у беременных женщин, данные о его эффективности и безопасности у этой категории пациенток практически отсутствуют. Сведений о степени проникновения препарата через плаценту найти не удалось. Опыт клинического применения джозамицина для лечения инфекций во время беременности весьма ограничен, крупномасштабные исследования эффективности и безопасности данного антибиотика у беременных не проводились, возможные неблагоприятные перинатальные исходы могли остаться незамеченными, следовательно, нет оснований рекомендовать джозамицин в качестве препарата выбора для лечения беременных женщин [21]. По данным метаанализа 8 рандомизированных клинических исследований [25, 26, 28–31, 38, 41], сравнивавших эффективность и безопасность применения однократной дозы азитромицина (1 г) с таковыми эритромицина или амоксициллина при лечении хламидийной инфекции у беременных женщин [36], азитромицин по эффективности не уступал 7-дневным курсам лечения препаратами сравнения (относительный шанс (OШ) =1,45; 95% ДИ 0,82–2,57 в популяции пациенток, пригодных для клинической оценки, n=344) [14]. Кроме того, использование азитромицина сопровождалось меньшим числом побочных эффектов, особенно гастроэнтерологических, и большей комплаентностью [19, 36, 37]. Таким образом, азитромицин является эффективным антибиотиком в лечении хламидийной инфекции и обладает благоприятным профилем безопасности во время беременности, что подтверждается результатами исследований.
Лечение урогенитального трихомониаза
Единственной группой лекарственных препаратов, эффективных в отношении T. vaginalis, являются производные 5-нитроимидазолов (5-НИМЗ), антипротозойная активность которых была установлена в 1956 г. В 1960 г. впервые для лечения трихомонадной инфекции был применен метронидазол, который является родоначальником этой группы препаратов [6]. В последнее десятилетие на основе ядра имидазола созданы препараты с улучшенными фармакокинетическими параметрами (секнидазол, орнидазол, тинидазол и др.), которые позволяют снижать дозировки и уменьшать длительность лечения, обладают лучшей переносимость у больных отмечается хорошая приверженность лечению такими препаратами [7]. Хотя однотипный механизм действия обусловливает возможность развития перекрестной резистентности трихомонад к нитроимидазолам, она тем не менее является неполной и выявляется относительно редко [2]. Препараты этой группы обладают высокой активностью в отношении простейших и анаэробных бактерий: Bacteroides spp., включая B. fragilis, B. ovatus, B. thetaiotamicron, B. vulgatus, B. caccae, B. uniformis; Fusobacterium spp., Eubacterium spp., Clostridium spp., Peptococcus, Peptostreptococcus; Trichomonas spp., в т. ч. T. vaginalis, Entamoeba histolytica, Giardia lamblia (Lamblia intestinalis), Leishmania spp. Производные 5-НИМЗ отличаются быстрым бактерицидным действием: величины минимальных бактерицидных концентраций в отношении большинства анаэробных бактерий чаще всего равны или превышают МПК в 2–4 раза [6]. При наличии как T. vaginalis, так и анаэробных бактерий (например, при бактериальном вагинозе) нитроимидазолы проникают внутрь через клеточную стенку возбудителя [7]. В настоящее время синтезированные препараты из группы нитроимидазолов используют как для системного, так и для местного применения [17].
Производные 5-НИМЗ характеризуются высокой биодоступностью при пероральном применении (80–100%), что позволяет использовать внутривенное введение только при тяжелых формах анаэробной инфекции. Препараты имеют большой объем распределения, проникают в жидкости и ткани организма, грудное молоко, преодолевают плацентарный и гематоэнцефалический барьеры. Нитроимидазолы медленно выводятся из организма и обеспечивают после приема однократной дозы терапевтический уровень в отношении анаэробов и простейших в течение 2 дней. Их отличительной особенностью является оказание длительного постантибиотического эффекта в отношении анаэробных бактерий и простейших [6, 7].
В современных рекомендациях по лечению ИППП Центра США по контролю и профилактике заболеваний (CDC) 2015 г. для лечения трихомонадной инфекции рекомендуется использование метронидазола и тинидазола (табл. 3). Из всех препаратов они одобрены FDA для перорального и парентерального лечения трихомониаза. В качестве терапии первой линии рассматривается назначение этих препаратов в дозе 2 г однократно [42]. Сравнительные исследования по использованию метронидазола и других нитроимидазолов при трихомонадной инфекции показали, что однократный прием большинства препаратов в дозе 1,5–2 г сопровождается хорошим клиническим эффектом при относительно благоприятном профиле безопасности [2, 27]. Альтернативная терапия – метронидазол по 500 мг 2 р./сут в течение 7 сут [42].
Тинидазол достигает более высоких концентраций в сыворотке и урогенитальном тракте, имеет больший период полувыведения по сравнению с метронидазолом (12,5 против 7,3 ч) и вызывает меньше гастроинтестинальных побочных эффектов. В рандомизированных клинических исследованиях с использованием рекомендованных режимов метронидазола частота излечения составила приблизительно 84–98%, тинидазола – 92–100%. Рандомизированные контролируемые исследования, сравнивающие однократный прием в дозе 2 г метронидазола и тинидазола, показали, что тинидазол равнозначно или лучше метронидазола способствует паразитологическому излечению и уменьшению интенсивности симптомов [42].
В российских рекомендациях кроме вышеуказанных препаратов также рекомендуется использование орнидазола. В качестве первой линии указано курсовое применение препаратов, однократное введение рекомендуется как альтернативная терапия [10].
Орнидазол имеет ряд клинических и фармакокинетических преимуществ по сравнению с метронидазолом. Препарат более длительное время поддерживает эффективные значения минимальной подавляющей концентрации, т. к. имеет более длительный период полувыведения (13–14 ч у орнидазола против 7,3 ч у метронидазола) и высокие показатели свободной фракции (связь с белками плазмы менее 15% для орнидазола и более 20% – у метронидазола). В сравнительном исследовании эффективности метронидазола и орнидазола в лечении урогенитального трихомониаза клиническая эффективность метронидазола составила 57,6% по сравнению с 94,5% для орнидазола [32]. Меньшая частота приема и удобство применения повышают приверженность пациентов к лечению. Со структурными особенностями молекулы орнидазола связана более низкая частота развития нежелательных реакций, в т. ч. со стороны желудочно-кишечного тракта [4, 22]. Препарат можно применять вместе с антикоагулянтами, орнидазол не взаимодействует с алкоголем. Проведенные исследования также показали хорошую переносимость препарата. Так, частота нежелательных реакций на фоне приема метронидазола составила 59%, орнидазола – 3,7% [5, 32].
Во время лечения имидазолами необходимо избегать приема алкоголя. В зависимости от физико-химических свойств препаратов этой группы наблюдается различное их взаимодействие с алкоголем. Метронидазол и тинидазол ингибируют в организме активность фермента альдегиддегидрогеназы, вследствие чего возникает дисульфирамоподобная реакция, в то время как орнидазол и некоторые другие производные этой группы совместимы с алкоголем [6]. Дисульфирамоподобная реакция проявляется такими симптомами, как тахикардия, тревожность, пульсирующая головная боль, покраснение лица, слабость, головокружение, тошнота, рвота, гипотензия, аритмия и зуд. Эти реакции – результат увеличения уровня ацетальдегида вследствие ингибирования его метаболизма. Повышение уровня ацетальдегида вызывает описанные проявления как вследствие прямого эффекта, так и из-за высвобождения гистамина. Реакции различаются по тяжести и даже могут приводить к смертельному исходу, особенно вследствие аритмий. Для снижения риска развития дисульфирамоподобной реакции воздерживаться от приема алкоголя необходимо в течение 24 ч после применения метронидазола и в течение 72 ч – после приема тинидазола [40, 42].
Метронидазол проникает через плацентарный барьер, однако данные проведенных исследований свидетельствуют, что он представляет низкий риск для беременных женщин. Для предотвращения преждевременного разрыва плодных оболочек, преждевременных родов и низкой массы плода лечение беременных может осуществляется на любом сроке беременности с однократным применением метронидазола в дозе 2,0 г. Такой режим введения указан как в зарубежных, так и в российских рекомендациях [10, 42].
В заключение можно сказать, что внедрение в практику современных клинических рекомендаций по диагностике и тактике ведения больных с ИППП будет способствовать улучшению качества лечения этих пациентов, что приведет к дальнейшему повышению контроля за ИППП, являющимися социально значимыми заболеваниями.