Что лучше лейкостим или нейпомакс после химиотерапии
Вопросы-ответы | страница 1
Здравствуйте, Маргарита. Я бы дождался восстановления уровня лейкоцитов перед началом следующего курса химиотерапии. При сниженном уровне лейкоцитов достаточно опасно начинать очередной курс. В любом случае вам надо ориентироваться на мнение лечащего врача.
Здравствуйте, Ольга. При снижении уровня лейкоцитов я обычно назначаю колониестимулирующие факторы (филграстим, пегфилграстим). Пиво со сметаной может, конечно, немного помочь, но использование лекарственных методов борьбы с нейтропенией является более эффективным решением. В любом случае вам надо ориентироваться на мнение лечащего врача.
Здравствуйте, Екатерина. Если перед введением химиопрепаратов использовался дексаметазон, то повышение уровня лейкоцитов после химиотерапии может быть, хотя и кратковременное. Надо смотреть вас, смотреть результаты обследований, чтобы говорить определенно.
Здравствуйте, Елена. Что касается диагноза, то я бы, наверное, предложил вам провести повторное иммуногистохимическое исследование в независимой лаборатории, потому что не исключено, что речь идет о трижды негативном раке молочной железы. Что касается уровня лейкоцитов, то, конечно, надо выполнять анализы крови на 7 и 15 дней на каждом курсе химиотерапии. Полностью согласен с мнением вашего лечащего врача о профилактическом введении филграстима. В принципе можно было бы его ввести и на 15 день от начала химиотерапии. Опыт подсказывает, что если изначально есть лейкопения, то при проведении химиотерапии лучше не ждать фебрильной нейтропении (возникновение инфекции на фоне снижения уровня лейкоцитов/нейтрофилов). Метилурацил принимать можно, конечно, но действие его очень слабое и при таком снижении практически незначимое. Ожидать лейкопении надо на каждом курсе лечения.
В любом случае вам надо ориентироваться на мнение лечащего врача.
Думаю, что вам будет интересна моя книга «Рак молочной железы. Ответы на вопросы», которую можно получить с любым заказом от 3 тысяч рублей в интернет-магазине Бинтофф.Ру (http://www.bintoff.ru) или непосредственно в магазине при заказе от 3 тысяч рублей (Санкт-Петербург, Елизаровская ул. 41, офис 218). Книгу можно всегда получить в отделении, где я работаю. Для этого необходимо просто прийти в среду после 16 часов, обратиться ко мне и без всяких условий я вам ее подарю.
Здравствуйте, Светлана. Вам надо обратиться к лечащему врачу, чтобы получить конкретные рекомендации. Я обычно назначаю 480 мкг филграстима, затем клинический анализ крови и по его результатам решаю.
Здравствуйте, Ирина. При оценке клинического анализа крови у пациентов, которым проводится химиотерапия, надо смотреть не только процентное соотношение, но и абсолютные значения. То есть надо считать каждый раз, потому что для начала следующего курса химиотерапии уровень нейтрофилов должен быть 1.5 х 10 в 9 степени/л. Если уровень нейтрофилов ниже, то действительно надо курс химиотерапии отложить или подумать о целесообразности введения колониестимулирующих факторов. В любом случае вам надо ориентироваться на мнение лечащего врача.
Думаю, что вам будет интересна моя книга «Рак молочной железы. Ответы на вопросы», которую можно получить с любым заказом от 3 тысяч рублей в интернет-магазине Бинтофф.Ру (http://www.bintoff.ru) или непосредственно в магазине при заказе от 3 тысяч рублей (Санкт-Петербург, Елизаровская ул. 41, офис 218). Книгу можно всегда получить в отделении, где я работаю. Для этого необходимо просто прийти в среду после 16 часов, обратиться ко мне и без всяких условий я вам ее подарю.
Здравствуйте, Светлана. Вероятно, речь идет об истощении красного костного мозга, где происходит кроветворение. В таких случаях, если нет клинических проявлений сниженного уровня лейкоцитов я назначаю только наблюдение. У всех препаратов, в том числе и колониестимулирующих факторов, эффект будет кратковременным, хотя и, возможно, выраженным. При возникновении лейкопении/нейтропении при схеме АС, то не очень характерно (не характерно глубокое подавление функции костного мозга) я рекомендую выполнять сцинтиграфию костей для исключения метастазов в кости.
В любом случае вам надо ориентироваться на мнение лечащего врача.
Что лучше лейкостим или нейпомакс после химиотерапии
хирург-онколог, маммолог, кандидат медицинских наук
Ленинградская область, Всеволожский район, пос.Кузьмоловский, Заозерная ул., 2
Врач в третьем поколении. Закончил в 1998 году с отличием Санкт-Петербургскую государственную медицинскую академию им. И.И. Мечникова, после чего сразу же поступил в клиническую ординатуру по хирургии этой же академии. Во время обучения в клинической ординатуре, которую с отличием закончил в 2000 году, получил специализацию по онкологии (1999). Начиная с 1999 года, обучение проводилось на базе Ленинградского областного онкологического диспансера (отделение общей онкологии). С 2000 по 2004 год проходил обучение в аспирантуре и в 2004 году защитил кандидатскую диссертацию на тему «Хирургическое и адъювантное лечение ранних форм рака молочной железы». Имею действительные сертификаты по хирургии (2021) и онкологии (2018), реконструктивной и пластической хирургии (2019). Являюсь лучшим маммологом Санкт-Петербурга 2016 года по версии сайта НаПоправку, лучшим маммологом Санкт-Петербурга в 2020 и 2021 годах по версии Prodoctorov.Ru
Лечу рак молочной железы по федеральным квотам в Клинической больнице Российской академии наук, принимаю и лечу пациентов в клинике онкологических решений ЛУЧ
С 2004 года являюсь главным исследователем и координатором международных клинических исследований по раку молочной железы в Ленинградском областном клиническом онкологическом диспансере, клинике онкологических решений ЛУЧ.
Имею более 10 печатных работ, в том числе в центральной зарубежной печати.
Рабочий телефон +7921 945 33 18
Мобильный телефон +7 921 945 33 18
Телефон администратора +7 981 710 40 41
Результаты клинического исследования российского рекомбинантного гранулоцитарного колониестимулирующего фактора Лейкостим
Результаты исследования продемонстрировали высокую безопасность и хорошую переносимость препарата Лейкостим®. Частота возникновения побочных реакций, особенно возникновение костно-мышечных болей, при введении Лейкостима® была ниже в сравнении с препаратом Нейпоген®. Применение препарата Лейкостим® у больных с нейтропенией, ассоциированной с проводимой химиотерапией, позволило нормализовать число нейтрофилов в периферической крови у 100% больных. Эффект применения Лейкостима® был выраженным и стабильным, что дало возможность своевременно начать последующие курсы химиотерапии. Число введений препаратов Лейкостим® и Нейпоген®, необходимых для нормализации показателей нейтрофилов и лейкоцитов, не имело статистически значимых отличий. Применение препаратов Лейкостим® и Нейпоген® в целях первичной профилактики нейтропении позволило с примерно равной эффективностью достичь нормальных показателей числа нейтрофилов на +22 день цикла химиотерапии BEACOPP, усиленный у 100% больных. Таким образом, получены убедительные доказательства безопасности и клинической эффективности препарата Лейкостим®, что позволяет рекомендовать его для широкого применения в клинической практике при лечении нейтропении, ассоциированной с химиотерапией у больных злокачественными новообразованиями.
Введение Г-КСФ ускоряет пролиферацию клеток-предшественников нейтрофильного ростка кроветворения (колониеобразующих единиц гранулоцитов, КОЕ-Г) и их дифференцировку в направлении зрелых нейтрофилов. Под действием Г-КСФ увеличивается выход нейтрофилов и кроветворных стволовых клеток из костного мозга в периферическую кровь. Кроме того, Г-КСФ повышает биохимическую, фагоцитарную и хемотаксическую активность нейтрофилов, усиливает синтез в организме других цитокинов (интерферонов, трансформирующего фактора роста β и др.). Тем самым, введение Г-КСФ активизирует различные неспецифические и специфические механизмы защиты организма от инфекции (5-7).
Препараты Г-КСФ могут применяться как для лечения уже развившейся нейтропении, так и для ее профилактики (8,9). Профилактическое введение Г-КСФ может носить характер первичной профилактики, при которой препарат вводится после первого же курса химиотерапии. Первичная профилактика обязательна при проведении схем химиотерапии, при которых без введения Г-КСФ частота развития фебрильной нейтропении превышает 40%. Примером таких режимов химиотерапии является протокол BEACOPP усиленный, применение которого высокоэффективно у больных с прогностически неблагоприятными формами лимфогранулематоза. Интенсивность дозы программы BEACOPP усиленный, по крайней мере, в 1,4 раза превосходит соответствующий показатель для базовой программы BEACOPP, которая у подавляющего большинства больных приводит к развитию нейтропении II-III степени. Поэтому из соображений безопасности в протокол лечения больных по программе BEACOPP усиленный в качестве средства первичной профилактики фебрильной нейтропении включен Г-КСФ. Первичная профилактика фебрильной нейтропении также может проводиться при наличии факторов, обуславливающих высокий риск ее развития – таких как исходная нейтропения, тяжелые сопутствующие заболевания, наличие очагов инфекции или раневых поверхностей, предшествующее облучение более 20% костного мозга и т.д. Назначение Г-КСФ в качестве вторичной профилактики осуществляется при наличии в анамнезе длительных эпизодов нейтропении или инфекционных осложнений на фоне нейтропении после курсов химиотерапии, аналогичных ранее проводимому (10-12). Другими важными показаниями к назначению Г-КСФ являются: мобилизация кроветворных стволовых клеток для последующей трансплантации, лечение хронических (в т.ч. врожденных) нейтропений, а также ВИЧ-ассоциированной нейтропении.
В настоящее время на рынке представлено несколько препаратов Г-КСФ. Это, прежде всего, Нейпоген® (филграстим, «Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд», Швейцария) и Граноцит® (ленограстим, «Авентис», Франция). Существенным фактором, ограничивающим широкое использование этих препаратов, и, соответственно, современных протоколов химиотерапии, является высокая стоимость импортных препаратов Г-КСФ. В связи с этим внедрение в клиническую практику высокоэффективных методов лечения онкологических заболеваний напрямую связано с появлением в России более доступных отечественных препаратов Г-КСФ.
В декабре 2005 года были завершены Государственные клинические испытания российского рекомбинантного человеческого гранулоцитарного колониестимулирующего фактора Лейкостим® производства ЗАО «Биокад». В данной статье представлены и проанализированы результаты клинического исследования, целью которого являлась оценка переносимости, безопасности и терапевтической активности препарата Лейкостим®.
Получаемый методами генной инженерии, рекомбинантный человеческий гранулоцитарный колониестимулирующий фактор Лейкостим® (ЗАО «Биокад», Россия) является аналогом широко используемого зарубежного препарата Г-КСФ Нейпоген® («Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд», Швейцария). Лейкостим® идентичен препарату Нейпоген® по физико-химическим характеристикам и специфической биологической активности. Ввиду идентичности препаратов показания, дозы и пути введения Лейкостима® аналогичны соответствующим характеристикам препарата Нейпоген®. Лейкостим® (МНН: филграстим) выпускается в форме раствора для подкожного и внутривенного введения в дозировках 150 мкг, 300 мкг и 480 мкг.
Данное клиническое испытание являлось сравнительным рандомизированным проспективным исследованием. В соответствии с нормами GCP и этическими принципами, изложенными в Хельсинкской декларации (1964 г.), все пациенты до включения в исследование были ознакомлены с его сущностью и подписали форму добровольного информированного согласия.
Клиническими базами исследования были Гематологический научный центр Российской Академии медицинских наук, Московский научно-исследовательский онкологический институт им. П.А. Герцена и Московская городская онкологическая больница №62. Руководителем исследования являлся академик РАН и РАМН А.И.Воробьев.
Критерии безопасности и эффективности
Безопасность оценивалась на основании анализа характера, частоты и тяжести возникавших в процессе исследования неблагоприятных явлений. Под неблагоприятными явлениями в данном исследовании понимали патологические состояния, обнаруженные или диагностированные после начала применения препарата Лейкостим®, а также обострения ранее существовавших заболеваний.
Применение препарата Лейкостим® рассматривали как эффективное, если оно привело к выходу пациентов из нейтропении, позволило избежать развития инфекционных осложнений и дало возможность выписать больного из стационара или начать следующий курс химиотерапии в запланированные сроки. Лечение рассматривали как неэффективное в случае отсутствия положительной динамики нейтропении, невозможности продолжения химиотерапии или невозможности выписки из стационара в запланированные сроки. Количественным показателем эффективности препарата Г-КСФ считали срок выхода из нейтропении (количество инъекций, понадобившихся для ликвидации нейтропении).
Первый этап исследования
Ни у одного из 10 пациентов, которым вводился Лейкостим® в 1/2 предполагаемой терапевтической дозы (2,5 мкг/кг массы тела в сутки), не было отмечено развития местных или системных побочных реакций. Это позволило приступить к исследованию безопасности, переносимости и эффективности препарата в терапевтической дозе (5 мкг/кг массы тела в сутки) во второй группе больных. Несмотря на то, что оценка эффективности Лейкостима® не являлась первоочередной задачей на данном этапе исследования препарата, было отмечено, что у 9-ти из 10-ти пациентов после однократного введения Лейкостима® в дозе 2,5 мкг/кг массы тела происходила нормализация общего числа лейкоцитов и абсолютного числа нейтрофилов, которая позволила продолжить химиотерапию или выписать пациентов из стационара. Таким образом, подкожные инъекции Лейкостима® в 1/2 предполагаемой терапевтической дозе обладают значительной клинической эффективностью при лечении нейтропении, являющейся следствием химиотерапии онкологических больных.
После оценки результатов применения препарата Лейкостим® в первой группе, показавшей его хорошую переносимость и безопасность, было проведено исследование безопасности и эффективности Лейкостима® в полной терапевтической дозе (5 мкг/кг массы тела в сутки). Местные реакции (гиперемия, отек, гипертермия) в зоне инъекции не были отмечены ни у одного из 10 пациентов. У 1 из 10 пациентов после введения препарата было отмечено повышение температуры тела до 38,3°С, которое самостоятельно купировалось в течение 2 часов и не потребовало терапевтического вмешательства. У одной пациентки отмечалась оссалгия в вечерние часы после введения препарата, которая была снята приемом НПВП. У 7 из 10-ти пациентов после однократного введения предполагаемой терапевтической дозы Лейкостима® отмечена нормализация общего числа лейкоцитов и абсолютного числа нейтрофилов, которая позволила продолжить химиотерапию или выписать пациентов из стационара. У трех пациентов вышеуказанные показатели были восстановлены после 4-х инъекций. Таким образом, анализ результатов применения Лейкостима® во 2-ой группе больных показал, что ежедневные подкожные инъекции исследуемого препарата в полной предполагаемой терапевтической дозе безопасны, хорошо переносятся больными и обладают значительной клинической эффективностью. Это позволило приступить ко II этапу клинического испытания – исследованию эффективности препарата в терапевтической дозе (5 мкг/кг массы тела в сутки) в большей по численности группе больных.
Второй этап исследования
В группах больных, получавших Лейкостим® (общая численность – 60 человек) было проведено в общей сложности 200 инъекций препарата. Местные реакции в зоне инъекции не были отмечены ни у одного пациента. В трех случаях в первый день введения было отмечено повышение температуры тела до субфебрильных цифр, данные явления были купированы в течение дня на фоне приема НПВП или самостоятельно. Во время применения Лейкостима® 5 пациентов (один больной – дважды) отмечали типичные для препаратов цитокиновой группы миалгии и оссалгии через 6-8 часов после введения препарата. Эти симптомы были ожидаемы, имели слабую выраженность и малую продолжительность, и, как правило, не требовали лекарственной коррекции. Других общих токсических явлений или нарушений со стороны каких-либо органов и систем зарегистрировано не было. Не было отмечено ни одного неблагоприятного явления, которое обусловило бы необходимость отмены исследуемого препарата, ни одного случая возникновения побочных реакций, нетипичных для филграстима и не ожидавшихся в данном исследовании. Таким образом, результаты исследования продемонстрировали хорошую переносимость и высокую безопасность препарата Лейкостим®.
У всех включенных в исследова-ние пациентов после проведения курса инъекций препарата Лейкостим® в полной терапевтической дозе (5 мкг/кг/день) имела место нормализация общего числа лейкоцитов и абсолютного числа нейтрофилов, которая позволила продолжить химиотерапию или выписать пациентов из стационара. Таким образом, общая эффективность применения препарата Лейкостим® для лечения нейтропении после химиотерапии онкологических больных составила 100%. Примечательно, что у 16 пациентов нормализация общего числа лейкоцитов и абсолютного числа нейтрофилов наблюдалась уже после одной инъекции исследуемого препарата. Эффект Лейкостима® был стабильным, что подтверждается сохранением нормальных показателей нейтрофилов и лейкоцитов к моменту выписки больных из стационара или к началу следующего курса химиотерапии.
В группах больных, получавших Нейпоген® (общая численность – 15 человек) было проведено в общей сложности 43 инъекции препарата. Местные реакции в зоне инъекции не были отмечены ни у одного пациента. У одного пациента было зарегистрировано повышение температуры тела в первый день введения Нейпогена® через 4-6 часов поле инъекции, сопровождавшееся ознобом. В течение первых 3 дней применения препарата у больного, испытавшего эпизод лихорадки после введения Нейпогена®, отмечались кратковременные оссалгии. Еще в одном случае в течение всего срока применения Нейпогена® (2 суток) имели место умеренно выраженные миалгии, не потребовавшие никакого медицинского вмешательства и купировавшиеся самостоятельно. Еще в пяти случаях (у пяти различных пациентов) через 6-8 часов после введения Нейпогена® было отмечено развитие оссалгии и миалгии, на фоне приема НПВП данные явления были купированы. Других общих токсических явлений или нарушений со стороны каких-либо органов и систем зарегистрировано не было. Таким образом, побочные эффекты были отмечены после 10 введений препарата Нейпогена® у 7 из 15 пациентов.
У всех 15 пациентов, которым назначался Нейпоген®, количество нейтрофилов в периферической крови перед началом следующего курса химиотерапии или к моменту выписки из стационара было в пределах нормы, хотя у одного пациента отмечалась легкая лейкопения к началу следующего курса химиотерапии. Тем не менее, применение Нейпогена® позволило начать очередной курс полихимиотерапии в запланированный срок у всех больных. У 1 пациента нормализация общего числа лейкоцитов и абсолютного числа нейтрофилов наблюдалась после однократной инъекции препарата.
Безопасность и переносимость Лейкостима®
Сравнительный анализ динамики лабораторных данных и изменений клинической симптоматики на фоне лечения свидетельствует о сходстве характера побочных эффектов, возникавших в процессе применения препаратов Лейкостим® и Нейпоген®.
Не было отмечено ни одного случая развития серьезных побочных эффектов, которые обусловили бы необходимость отмены какого-либо из этих препаратов. Также не было отмечено ни одного случая развития побочных реакций, которые не были бы описаны в качестве характерных при применении филграстима. В таблице 1 приведены данные о зарегистрированных в обеих группах неблагоприятных явлениях, связь которых с исследуемым препаратом или препаратом сравнения вероятна.
Несмотря на то, что корректное сравнение частоты побочных эффектов при применении Лейкостима® и Нейпогена® на основании данных этого исследования затруднительно в силу небольшого объема группы сравнения, следует отметить, что частота развития неблагоприятных явлений в группе пациентов, получавших Лейкостим®, была в 4,2 раза ниже, чем в группе больных, которым вводили Нейпоген®. При этом частота развития костно-мышечных болей в группе пациентов, получавших Лейкостим®, была ниже в 6,2 раза, а температурных реакций – в 1,3 раза.
По данным литературы, частота развития миалгий и оссалгий (обычно объединяемых как костно-мышечные боли) при применении Нейпогена® для лечения нейтропении, ассоциированной с химиотерапией, составляет 20%-40%, а в ряде исследований – до 50% (таблица 2) (13-16). В плацебо-контролируемых исследованиях частота развития данного явления в группах плацебо составляла около 5% (14). Столь высокая частота возникновения костно-мышечных болей в группе плацебо обусловлена возможным наличием метастатического поражения костей и тяжелым соматическим статусом пациентов.
Отечественные иммунотропные лекарственные средства последнего поколения и стратегия их применения
Введение Современная патология характеризуется ростом заболеваний, связанных с вторичной иммунологической недостаточностью. Она проявляется в частых, вялотекущих, рецидивирующих инфекционно-воспалительных заболеваниях дыхательного, желудочно
Современная патология характеризуется ростом заболеваний, связанных с вторичной иммунологической недостаточностью. Она проявляется в частых, вялотекущих, рецидивирующих инфекционно-воспалительных заболеваниях дыхательного, желудочно-кишечного и урогенитального трактов, кожи и мягких тканей. Применение антибактериальных лекарственных средств нередко бывает малоэффективным или вообще неэффективным. Становится очевидным, что без повышения иммунологической реактивности трудно (или невозможно) добиться хорошего клинического эффекта при различных хронических инфекционно-воспалительных процессах. Одним из главных методов коррекции иммунитета является применение иммунотропных лекарственных средств (ИТЛС). В настоящее время врач-иммунолог располагает достаточно большим набором таких препаратов. По происхождению их можно разделить на три группы: полимерные, экзогенные и эндогенные [20]. В данном обзоре представлены только те ИТЛС, которые разработаны и внедрены в клиническую практику за последнее десятилетие и являются новейшими достижениями отечественной науки.
К полимерным ИТЛС, полученным с помощью направленного химического синтеза, относится препарат полиоксидоний (выпускается в виде ампул по 3 мг). Он представляет собой N-оксидированное производное полиэтиленпиперозина с высоким молекулярным весом [13,15]. Препарат обладает широким спектром иммунофармакологического воздействия. Он стимулирует функциональную активность трех важнейших субпопуляций фагоцитов: подвижных макрофагов тканей, циркулирующих фагоцитов крови и оседлых фагоцитов ретикуло-эндотелиальной ткани. Это проявляется в повышенной способности фагоцитов поглощать и переваривать микробы, в образовании активных форм кислорода, повышении миграционной активности нейтрофилов. Результатом активации оседлых макрофагов ретикуло-эндотелиальной системы под влиянием полиоксидония является более эффективная элиминация из организма чужеродных частиц. Суммарным следствием активации факторов естественного иммунитета является повышение устойчивости животных к экспериментальным бактериальным и вирусным инфекциям. Полиоксидоний повышает также функциональную активность Т- и В-лимфоцитов, усиливая кооперативное взаимодействие между этими двумя важнейшими клеточными популяциями. При введении экспериментальным животным полиоксидония совместно с каким-либо антигеном наблюдается более чем десятикратное усиление антителообразования к этому антигену. Этот эффект отмечается к Т-зависимым и Т-независимым антигенам как животного, так и микробного происхождения. Полиоксидоний способен активировать иммунные реакции у животных с тяжелыми формами иммунодефицитов, в частности усиливать антителообразование у:
Кроме того, для полиоксидония характерно еще одно важное качество, не связанное с активацией иммунной системы: он обладает детоксицирующими свойствами. В силу своего молекулярного веса и наличия на поверхности молекулы большого количества различных активных групп он активно адсорбирует как растворимые токсические субстанции, так и микрочастицы, циркулирующие в крови. Полиоксидоний также обладает способностью снижать токсичность ряда лекарственных средств.
Препарат рекомендуется в качестве иммуномодулятора в комплексной терапии заболеваний или состояний, сопровождающихся угнетением иммунитета, так как при этих патологических процессах показал высокую клиническую эффективность. Он назначается внутримышечно, 5-7 инъекций на курс. ХНЗЛ были использованы две схемы лечения с разовыми дозами 6 мг (1-я) и 12 мг (2-я). При лечении полиоксидонием больных хроническим бронхитом в фазе ремиссии было отмечено удлинение сроков ремиссии и исчезновение астенического синдрома. Хороший эффект (быстрое купирование симптомов заболевания, сокращение сроков нетрудоспособности, достижение стойкой ремиссии, нормализация лабораторных показателей и др.) дали 1-я и 2-я схемы лечения в 63,6 и 77,8% случаев соответственно. Назначение в качестве препарата сравнения иммуномодулятора нуклеината натрия дает положительные результаты у 51,4% больных. Лечение полиоксидонием больных хроническим бронхитом в период обострения в комплексе с антибиотиками способствовало значительному улучшению их общего состояния, при этом уменьшались слабость, потливость, кашель и количество выделяемой мокроты, нормализовалась температура, исчезали хрипы в легких. Применение 1-й и 2-й схем лечения привело к хорошему эффекту у 66,6 и 87,5% больных соответственно. При лечении нуклеинатом натрия хороший эффект был только у 54,5%. При применении плацебо как в стадии ремиссии, так и в период обострения наблюдался только удовлетворительный эффект: купирование симптомов заболевания и положительная динамика в лабораторно-инструментальных данных.
У больных под воздействием полиоксидония происходила нормализация иммунонологических показателей: увеличение CD3 T-лимфоцитов, увеличение NK-активности, нормализация функциональной активности фагоцитарных клеток.
У пациентов с хроническим рецидивирующим фурункулезом в стадии ремиссии наблюдалось значительное удлинение ремиссии и снижение симптомов интоксикации. Хорошие результаты получены при применении 1-й и 2-й схем лечения у 60 и 81,8% больных соответственно. У больных, получавших нуклеинат натрия, наблюдался только удовлетворительный эффект (33,3%). У больных, получавших плацебо, положительной динамики клинической картины не выявлено. При применении полиоксидония в комплексе с антибиотиками у больных фурункулезом в стадии обострения происходила быстрая регрессия фурункулов, уменьшение их количества, уменьшение симптомов интоксикации. Хороший эффект при применении 1-й и 2-й схем лечения был у 80 и 90,9% больных соответственно. Положительная клиническая картина сопровождалась нормализацией иммунологических показателей.
Ярким примером клинической эффективности препарата являются результаты, полученные при лечении хирургических инфекций: сепсиса, перитонита, абсцессов и инфильтратов брюшной полости, гнойно-воспалительных процессов в малом тазу [11,18]. В группе, получавшей полиоксидоний, хорошие и отличные показатели наблюдались у 75 и 80% больных соответственно. В контрольной группе хороший и отличный результат был получен у 42% больных.
Хороший клинический эффект полиоксидония при хирургических инфекциях в значительной степени связан с его способностью усиливать процессы регенерации. Это проявлялось в быстром очищении раны от гнойно-некротических масс, ее эпителизации и сокращении сроков заживления (на 21%). Включение полиоксидония в комплексное лечение гнойно-раневых инфекций способствовало быстрому очищению раны от микроорганизмов.
У всех больных, имеющих в послеоперационный период гнойно-септические осложнения, наблюдались нарушения иммунного статуса, степень выраженности которых зависела от тяжести этого осложнения: снижалась функциональная активность фагоцитарных клеток, уменьшался уровень CD3 и CD4 T-лимфоцитов и IgG. Применение поолиоксидония существенно улучшало ряд биохимических и иммунологических параметров у хирургических больных. Во всех группах, получавших этот препарат, в отличие от контрольной группы снижалась активность печеночных ферментов (АСТ и АЛТ), уровень билирубина, креатинина и мочевины сыворотки крови, что, вероятно, связано с антиоксидантными и детоксицирующими свойствами полиоксидония.
К ИТЛС экзогенного происхождения относятся препараты бактериального и грибкового происхождения. К медицинскому применению разрешены такие средства микробного происхождения, как БЦЖ, пирогенал, продигиозан, нуклеинат натрия, рибомунил, бронхомунал и др. Все они обладают способностью усиливать функциональную активность нейтрофилов и макрофагов [7]. Как известно, микобактерии туберкулеза, входящие в состав полного адьюванта Фрейнда, обладают выраженной способностью стимулировать неспецифическую резистентность, клеточный и гуморальный иммунитет. Анализ компонентов микобактерий, ответственных за этот стимулирующий эффект, привел к открытию в составе пептидогликана клеточной стенки этих и практически всех других бактерий нового мощного иммуностимулятора — мурамилдипептида [22, 23]. Российские специалисты почти одновременно с французскими исследователями выделили из противоопухолевого препарата бластолизина — гидролизата клеточной стенки L.bulgaricus вещество, сходное по химической структуре, которое в дальнейшем было получено синтетическим путем [1]. Оно успешно прошло клинические испытания и получило фармакопейное название ликопид. Он выпускается в таблетированной форме по 10 мг и 1 мг. Препарат показал полную безвредность и высокую эффективность при ряде вторичных иммунодефицитных состояний [6]. Главной мишенью ликопида в организме являются клетки моноцитарно- макрофагального ряда. Он усиливает практически все функции клеток этой системы, в частности обеспечивает следующие процессы:
В ряде случаев ликопид эффективен и в виде монотерапии. Так, его своевременное применение по 1 мг. 3 раза в день в течение 10 дней в профилактических целях позволило существенно снизить (в 2,5 раза) сезонные острые респираторные заболевания. В самом начале развития патологического процесса ликопид оказывается эффективным (по 10 мг 1 раз в сутки в течение 10 дней) при папилломатозе шейки матки.
Применение его по той же схеме после хирургического лечения позволило свести практически к нулю рецидив папилломатоза. При использовании в качестве препарата сравнения нуклеината натрия эффективность лечения составила около 60%. Ликопид оказался также высокоэффективным при комплексной терапии острых и хронических герпетических инфекций всех локализаций. Схема лечения зависит от тяжести патологического процесса При легких и средней тяжести формах заболевания ликопид целесообразно принимать по 2 мг 3 раза в день, при тяжелых — по 10 мг 2-3 раза в день в течение 10 дней. Его комбинация с противовирусными средствами позволяет быстро купировать патологический процесс и вызвать стойкую ремиссию в течение года и более. Препарат хорошо взаимодействует не только с противовирусными средствами, но и с препаратами интерферона и их индукторами.
Высока клиническая эффективность ликопида и в комплексном лечении такого тяжелого заболевания, как туберкулез легких. Его назначение тремя курсами по 6-7 дней с интервалами в две недели с разовой дозой 10 мг ведет к более быстрому закрытию каверн и прекращению бациллоносительства.
Применение ликопида с целью профилактики хирургических инфекций позволило в несколько раз сократить частоту их развития. При наличии развившегося осложнения ликопид препятствует прогрессированию патологического процесса, возникновению новых осложнений, развитию пневмоний. Кроме того, он показал высокую клиническую эффективность практически при всех видах долго не заживающих ран, а также при трофических язвах.
Клинический эффект, как правило, сопровождается и выраженным улучшением иммунологических показателей. Наиболее четко это показано на примере хирургических инфекций [5,19,21]. Как при профилактике, так и при лечении этих инфекций ликопид оказывал положительное воздействие на гематологические, биохимические и иммунологические параметры. У больных, принимавших по 3 мг ликопида в течение 10 дней, по сравнению с больными, получавшими плацебо, были отмечены следующие статистически значимые положительные изменения:
В настоящее время в качестве ИТЛС эндогенного происхождения для профилактики и лечения вторичных иммунодефицитов применяются иммунорегуляторные пептиды, полученные из центральных органов иммунитета: тимуса и костного мозга и цитокины.
Из ИТЛС, полученных из костного мозга, достаточно широко распространен миелопид (выпускается в ампулах по 3 мг, разработка которого началась в начале 70-х годов, после того как было обнаружено, что костный мозг продуцирует группу биорегуляторных пептидных медиаторов, названных миелопептидами [14]. Эти биологически активные медиаторы обладают способностью стимулировать различные звенья иммунного ответа, особенно гуморальный иммунитет [10]. В состав миелопида входят шесть низкомолекулярных миелопептидов (МП) с молекулярной массой 500-3000 D, выделенных из супернатанта культуры клеток костного мозга свиньи методом твердофазной экстракции. Каждый миелопептид обладает определенным биологическим действием, совокупность которых и обусловливает его клинический эффект. МП-1 восстанавливает нормальный баланс активности Т-хелперов и Т-супрессоров. МП-2 подавляет пролиферацию злокачественных клеток и существенно снижает способность опухолевых клеток продуцировать токсические субстанции, подавляющие функциональную активность Т-лимфоцитов. МП-3 стимулирует активность фагоцитарного звена иммунитета и, следовательно, повышает антиинфекционный иммунитет. МП-4 оказывает влияние на дифференцировку гемопоэтических клеток, способствуя их более быстрому созреванию, т. е. обладает лейкопоэтическим эффектом.
Миелопид нашел применение в клинике для восстановления нормального функционирования иммунной системы при различных патологических состояниях.
Включение миелопида в комплексную терапию хронических неспецифических заболеваний легких существенно улучшает клиническое состояние больных и значительно увеличивает продолжительность ремиссии ( до одного года и более у 78%). Применение миелопида в комплексной терапии гнойно-воспалительных процессов позволяет добиться быстрой и полной санации очага инфекции и увеличивает эффективность действия антибиотиков. Так, у больных, перенесших различные операции на сердце, пневмония и нагноение раны с медиастинитом возникли в 15,5 и 18,9% случаев в контрольной группе, в опытной группе эти осложнения наблюдались у 6,7 и 10,8% соответственно. Следует отметить, что осложнения, развившиеся у больных, получавших миелопид, протекали на фоне менее выраженной интоксикации и лихорадки, умеренного лейкоцитоза и сопровождались незначительным гнойным отделяемым из раны. Клиническое улучшение у больных, получавших миелопид, наступало на 12-14-й день, у больных контрольной группы — на 17-21-й день после операции. Миелопид оказался также эффективным в комплексном лечении переломов нижней челюсти [17].
Иммунологическое исследование показало, что уже на первые-вторые сутки после операции у больных развивается выраженный иммунодефицит, при котором страдают практически все звенья иммунной системы. Проведение сразу после операции иммунотерапии с помощью миелопида приводило к значительному ускорению восстановления всех показателей иммунитета. Количество Т- и В-лимфоцитов и Т-хелперов у таких больных достигало нормальных значений уже на седьмые-восьмые сутки. Также происходило восстановление функциональной активности Т- и В-лимфоцитов, определяемое по способности синтезировать ИЛ-2 и иммуноглобулины соответственно [3].
Патологические состояния, при которых рекомендовано применение полиоксидония:
Патологические состояния, при которых рекомендуется применение ликопида:
Патологические состояния, при которых рекомендовано применение миелопида:
Патологические состояния, при которых применяется иммунофан:
Травма, так же как и оперативное вмешательство, ведет к развитию иммунодефицита, которое прежде всего проявляется в понижении уровня Т-клеток уже на следующие сутки. Без иммуностимуляции это иммунодефицитное состояние сохранялось в течение трех недель. Применение миелопида вело к существенному улучшению иммунологических показателей: количество Т-лимфоцитов возвращалось к норме на седьмой день. Восстановление иммунологических показателей четко коррелировало с улучшением клинической картины заболевания [17].
Из ИТЛС, полученных из тимуса, в клинической практике нашел применение целый ряд препаратов нескольких поколений. Толчком к их созданию стало открытие нового класса биологически активных соединений — пептидных гормонов тимуса [24]. К ним относится семейство тимозинов, тимопоэтинов и сывороточный тимический фактор — тимулин. Эти тимические пептиды при поступлении в кровь оказывают влияние на всю периферическую иммунную систему, стимулируя рост и пролиферацию лимфоидных клеток. Установление этого факта явилось мощным толчком к созданию ИТЛС тимического происхождения.
К ИТЛС первого поколения относятся препараты, полученные на основе экстрактов ткани тимуса: тактивин, тималин, тимоптин, тимактид и др. Из этих препаратов в хирургической практике наиболее часто используют тактивин, представляющий собой комплекс пептидов, экстрагированных из тимуса крупного рогатого скота [2]. Он является эффективным иммунокорригирующим средством, увеличиваеит число Т-лимфоцитов, которое, как правило, понижается при вторичных иммунодефицитных состояниях, усиливает их функциональную активность, определяемую по способности продуцировать цитокины, стимулирует активность естественных киллеров, стволовых гемопоэтических клеток и нормализует ряд других показателей, характеризующих напряженность Т-клеточного иммунитета [16].
Клиническая эффективность тимических препаратов первого поколения не вызывает сомнения. Но у них есть один недостаток: они представляют собой неразделенную смесь биологически активных пептидов и их достаточно трудно стандартизовать. Прогресс в области ИТЛС тимического происхождения шел по линии создания препаратов 2-го и 3-го поколения, представляющих собой синтетические аналоги естественных гормонов тимуса: альфа-один-тимозина и тимопоэтина или фрагментов этих гормонов, обладающих биологической активностью. Последнее направление оказалось наиболее продуктивным, особенно в отношении тимопоэтина. На основе одного из активных фрагментов, включающего аминокислотные остатки 32-36-тимопоэтина, создан препарат тимопентин, получивший на Западе разрешение на медицинское применение [25], и иммунофан [8], получивший разрешение на медицинское применение в России и представляющий собой синтетический гексапептид, аналог участка 32-36-тимопоэтина. Иммунофан выпускают в ампулах в виде 0,005% по 1 мл.
Изучение механизма действия показало [8], что иммунофан:
При проведении клинических испытаний иммунофан показал себя высоко эффективным средством в плане восстановления нарушенной иммунологической реактивности при хронических бактериальных и вирусных инфекциях, хирургических инфекциях, онкологических заболеваниях [8].
Его применение в комплексном лечении особенно тяжелых послеоперационных осложнений позволило существенно снизить летальность. Так, летальность у больных с нагноившейся гематомой печени, септической пневмонией и перитонитом, не получавших иммунофан, составила 100, 80 и 78%, при применении же в комплексном лечении этих больных иммунофана летальность составила 33, 33 и 50% соответственно. Как правило, у этих пациентов наблюдаются явления дезинтеграции всей иммунной системы. Она проявляется в понижении клеточного иммунитета (снижение всех популяций Т-лимфоцитов и их функциональной активности) и активации гуморального иммунитета (увеличение уровня IgG, IgM и циркулирующих иммунных комплексов) [9]. Применение иммунофана позволило быстро и эффективно нормализовать измененные параметры иммунологической реактивности.
Помимо стимуляции иммунологической реактивности иммунофан обладает выраженной способностью активировать антиоксидантную систему организма. Это проявляется в усилении активности каталазы и синтеза антиоксидантных белков — церулоплазмина и лактоферина. Эти два свойства имунофана позволили рекомендовать его в комплексной терапии онкологических больных не только для повышения иммунитета, но и для элиминации токсических свободнорадикальных и перекисных соединений. Его применение позволило существенно сократить лучевые реакции со стороны клеток белой крови и повысить их функциональную активность.
Как известно, ИТЛС редко используются в виде монотерапии. Основной их сферой применения являются вторичные иммунодефициты, при которых инфекционные агенты играют существенную роль в развитии заболевания. Поэтому в большинстве случаев для лечения этих иммунодефицитов применяются антибактериальные, противогрибковые и противовирусные препараты. Возникает вопрос, как и какие ИТЛС наиболее целесообразно применять в этих случаях? Здесь уместно напомнить, что в конечном итоге гибель большинства как внеклеточных, так и внутриклеточных микробов происходит в фагоцитарных клетках: нейтрофилах или макрофагах. Поэтому при лечении инфекционного компонента иммунодефицита целесообразно использовать те ИТЛС, которые усиливают функциональную активность фагоцитов. К ним относятся практически все основные современные препараты: ликопид, миелопид, полиоксидоний и др. Наиболее целесообразно при лечении инфекционного компонента иммунодефицита назначать ИТЛС одновременно с антибиотиками. При комплексном применении антибиотика и ИТЛС по возбудителю наносится двойной удар: антибиотик существенно подавляет функциональную активность возбудителя и делает его более чувствительным к киллерному эффекту фагоцита, а ИТЛС существенно стимулирует функциональную активность фагоцита, повышая его способность поглощать и убивать возбудителя. Аналогичная ситуация имеет место и при вирусной инфекции: ИТЛС (например, ликопид), повышая цитотоксические свойство макрофагов и NK- клеток, существенно усиливает их способность убивать вирусинфицированные клетки — главный путь диссеминации возбудителя в организме. Здесь также уместно сказать, что, помимо антибиотиков, ликопид хорошо взаимодействует и с препаратами интерферонового ряда и их индукторами. Нанесение тройного удара по возбудителю: противовирусное средство, ликопид и индуктор интерферона, по нашим наблюдениям, является исключительно эффективным при ряде хронических герпетических и цитомегаловирусных инфекциях.
Таким образом, главным принципом применения ИТЛС при лечении инфекционного компонента иммунодефицита является его одновременное назначение с антибактериальными средствами, что значительно повышает клинический эффект.
Суммируя представленный материал, следует отметить, что практически все ИТЛС, применявшиеся в лечебной практике, показали неплохой эффект в плане лечения и профилактики вторичных иммунодефицитов. Эра иммунокорригирующей терапии с помощью ИТЛС только началась, и широкое клиническое внедрение препаратов этого профиля в будущем позволит уточнить, дополнить и, может быть, значительно расширить (или ограничить) спектр их применения, схемы и дозировки. Как известно, практика — лучший критерий истины.
При применении ИТЛС с лечебной целью следует всегда помнить о двух правилах иммунокорригирующей терапии: она, как правило, входит в состав комплексного лечения и обязательным условием ее проведения является оценка иммунного статуса до и после лечения.
Наличие довольно большого числа ИТЛС не должно пугать практических врачей. Иммунная система состоит из ряда тесно связанных в функциональном плане компонентов, задача которых заключается в элиминации из организма чужеродных веществ антигенной природы. У каждого из компонентов этой системы могут быть свои относительно специфические агенты, модулирующие уровень их активности. В то же время следует помнить, что иммунная система работает по принципу системы мобилей [12]: активация одного из ее компонентов с помощью ИТЛС ведет к активации других участников системы, вследствие чего и получается положительный клинический эффект при использовании практически всех ИТЛС.