что такое синапсы мозга
Что делает человека человеком, или Как работают нейроны
Человек освоил морские глубины и воздушные просторы, проник в тайны космоса и земных недр. Он научился противостоять многим болезням и стал жить дольше. Он пытается манипулировать генами, «выращивать» органы для трансплантации и путем клонирования «творить» живых существ. Но для него по-прежнему остается величайшей загадкой, как функционирует его собственный мозг, как с помощью обычных электрических импульсов и небольшого набора нейромедиаторов нервная система не только координирует работу миллиардов клеток организма, но и обеспечивает возможность познавать, мыслить, запоминать, испытывать широчайшую гамму эмоций. На пути к постижению этих процессов человек должен, прежде всего, понять, как функционируют отдельные нервные клетки (нейроны).
Живые электросети
По приблизительным оценкам, в нервной системе человека более 100 млрд нейронов. Все структуры нервной клетки ориентированы на выполнение важнейшей для организма задачи – получение, переработка, проведение и передача информации, закодированной в виде электрических или химических сигналов (нервных импульсов).
Нейрон состоит из тела диаметром от 3 до 100 мкм, содержащего ядро, развитый белок-синтезирующий аппарат и другие органеллы, а также отростков: одного аксона, и нескольких, как правило, ветвящихся, дендритов. Длина аксонов обычно заметно превосходит размеры дентритов, в отдельных случаях достигая десятков сантиметров и даже метров. Например, гигантский аксон кальмараимеет толщину около 1 мм и несколько метров в длину; экспериментаторы не преминули воспользоваться такой удобной моделью, и опыты именно с нейронами кальмаров послужили выяснению механизма передачи нервных импульсов.
Снаружи нервная клетка окружена оболочкой (цитолеммой), которая не только обеспечивает обмен веществ между клеткой и окружающей средой, но также способна проводить нервный импульс. Дело в том, что между внутреннней поверхностью мембраны нейрона и внешней средой постоянно поддерживается разность электрических потенциалов. Это происходит благодаря работе так называемых «ионных насосов» – белковых комплексов, осуществляющих активный транспорт положительно заряженных ионов калия и натрия через мембрану. Такой активный перенос, а также постоянно протекающая пассивная диффузия ионов через поры в мембране обуславливают в покое отрицательный относительно внешней среды заряд с внутренней стороны мембраны нейрона.
Если раздражение нейрона превышает определенную пороговую величину, то в точке стимуляции возникает серия химических и электрических изменений (активное поступление ионов натрия в нейрон и кратковременное изменение заряда с внутренней стороны мембраны с отрицательного на положительный), которые распространяются по всей нервной клетке. В отличие от простого электрического разряда, который из-за сопротивления нейрона будет постепенно ослабевать и сумеет преодолеть лишь короткое расстояние, нервный импульс в процессе распространения постоянно восстанавливается.
Основными функциями нервной клетки являются восприятие внешних раздражений (рецепторная функция), их переработка (интегративная функция) и передача нервных влияний на другие нейроны или различные рабочие органы (эффекторная функция). По дендритам – инженеры назвали бы их «приемниками» – импульсы поступают в тело нервной клетки, а по аксону – «передатчику» – идут от ее тела к мышцам, железам или другим нейронам.
В зоне контакта
Аксон имеет тысячи ответвлений, которые тянутся к дендритам других нейронов. Зона функционального контакта аксонов и дендритов называется синапсом. Чем больше синапсов на нервной клетке, тем больше воспринимается различных раздражений и, следовательно, шире сфера влияний на ее деятельность и возможность участия нервной клетки в разнообразных реакциях организма. На телах крупных мотонейронов спинного мозга может насчитываться до 20 тыс синапсов.
В синапсе происходит преобразование электрических сигналов в химические и обратно. Передача возбуждения осуществляется с помощью биологически активных веществ – нейромедиаторов (ацетилхолина, адреналина, некоторых аминокислот, нейропептидов и др.). Они содержатся в особых пузырьках, находящихся в окончаниях аксонов – пресинаптической части. Когда нервный импульс достигает пресинаптической части, происходит выброс нейромедиаторов в синаптическую щель, они связываются с рецепторами, расположенными на теле или отростках второго нейрона (постсинаптической части), что приводит к генерации электрического сигнала – постсинаптического потенциала. Величина электрического сигнала прямо пропорциональна количеству нейромедиатора. Одни синапсы вызывают деполяризацию нейрона, другие – гиперполяризацию; первые являются возбуждающими, вторые – тормозящими. После прекращения выделения медиатора происходит удаление его остатков из синаптической щели и возвращение рецепторов постсинаптической мембраны в исходное состояние. Результат суммации сотен и тысяч возбуждающих и тормозных импульсов, одновременно стекающихся к нейрону, определяет, будет ли он в данный момент генерировать нервный импульс.
Нейрокомпьютеры
Попытка смоделировать принципы работы биологических нейронных сетей привела к созданию такого устройства переработки информации как нейрокомпьютер. В отличие от цифровых систем, представляющих собой комбинации процессорных и запоминающих блоков, нейропроцессоры содержат память, распределенную в связях (своего рода синапсах) между очень простыми процессорами, которые формально могут быть названы нейронами. Нейрокомпьютеры не программируют в традиционном смысле этого слова, а «обучают», настраивая эффективность всех «синаптических» связей между составляющими их «нейронами». Основными сферами применения нейрокомпьютеров их разработчики видят: распознавание визуальных и звуковых образов; экономическое, финансовое, политическое прогнозирование; управление в реальном времени производственными процессами, ракетами, самолетами; оптимизация при конструировании технических устройств и т.д.
«Голова – предмет темный…»
Нейроны можно разбить на три большие группы: рецепторные, промежуточные и эффекторные. Рецепторные нейроны обеспечивают ввод в мозг сенсорной информации. Они трансформируют сигналы, поступающие на органы чувств (оптические сигналы в сетчатке глаза, акустические – в ушной улитке, обонятельные – в хеморецепторах носа и др.), в электрическую импульсацию своих аксонов. Промежуточные нейроны осуществляют обработку информации, получаемой от рецепторов, и генерируют управляющие сигналы для эффекторов. Нейроны этой группы образуют центральную нервную систему (ЦНС). Эффекторные нейроны передают приходящие на них сигналы исполнительным органам. Результат деятельности нервной системы – та или иная активность, в основе которой лежит сокращение или расслабление мышц либо секреция или прекращение секреции желез. Именно с работой мышц и желез связан любой способ нашего самовыражения.
Если принципы функционирования рецепторных и эффекторных нейронов более или менее понятны ученым, то промежуточный этап, на котором организм «переваривает» поступившую информацию и принимает решение о том, как на нее отреагировать, понятен лишь на уровне простейших рефлекторных дуг. В большинстве же случаев нейрофизиологический механизм формирования тех или иных реакций остается загадкой. Не даром в научно-популярной литературе головной мозг человека часто сравнивают с «черным ящиком».
«…В вашей голове живут 30 млрд нейронов, хранящих ваши знания, навыки, накопленный жизненный опыт. После 25 лет размышлений данный факт кажется мне не менее поразительным, чем раньше. Тончайшая пленка, состоящая из нервных клеток, видит, чувствует, творит наше мировоззрение. Это просто невероятно! Наслаждение теплотой летнего дня и смелые мечты о будущем – все создается этими клетками… Ничего другого не существует: никакой магии, никакого специального соуса, только нейроны, исполняющие информационный танец,» – писал в своей книге «Об интеллекте» известнейший разработчик компьютеров, основатель Редвудского института нейрологии (США) Джефф Хокинс. Уже более полувека тысячи ученых-нейрофизиологов во всем мире пытаются понять хореографию этого «информационного танца», однако на сегодня известны лишь его отдельные фигуры и па, не позволяющие создать универсальную теорию функционирования головного мозга.
Следует отметить, что многие работы в области нейрофизиологии посвящены так называемой «функциональной локализации» – выяснению того, какой нейрон, группа нейронов или целая область мозга активируется в тех или иных ситуациях. На сегодня накоплен огромный массив информации о том, какие нейроны у человека, крысы, обезьяны избирательно активируются при наблюдении различных объектов, вдыхании феромонов, прослушивании музыки, разучивании стихотворений и т.д. Правда, иногда подобные опыты кажутся несколько курьезными. Так, еще в 70-е годы прошлого века одним из исследователей в мозге у крысы были обнаружены «нейроны зеленого крокодильчика»: эти клетки активировались, когда бегущее по лабиринту животное среди прочих предметов натыкалось на уже знакомую ему игрушку маленького зеленого крокодильчика. А другим ученым позднее в мозге у человека был локализован нейрон, «реагирующий» на фотографию президента США Била Клинтона. Все эти данные подтверждают теорию о том, что нейроны в головном мозге специализированы, однако ни в коей мере не объясняют, почему и каким образом происходит эта специализация.
Лишь в общих чертах понятны ученым нейрофизиологические механизмы обучения и памяти. Предполагается, что в процессе запоминания информации происходит формирование новых функциональных контактов между нейронами коры головного мозга. Иными словами, нейрофизиологическим «следом» памяти являются синапсы. Чем больше возникает новых синапсов, тем «богаче» память индивидуума. Типичная клетка в коре головного мозга образует несколько (до 10) тысяч синапсов. С учетом общего числа нейронов коры получается, что всего здесь могут сформироваться сотни миллиардов функциональных контактов! Под влиянием каких-либо ощущений, мыслей или эмоций происходит припоминание – возбуждение отдельных нейронов активизирует весь ансамбль, ответственный за хранение той или иной информации.
В 2000 г шведскому фармакологу Арвиду Карлссону и американским нейробиологам Полу Грингарду и Эрику Кенделу была присуждена Нобелевская премия по физиологии и медицине за открытия, касающиеся «передачи сигналов в нервной системе». Ученые продемонстрировали, что память большинства живых существ работает благодаря действию так называемых нейротрансмиттеров – дофамина, норадреналина и серотонина, эффект которых в отличие от классических нейромедиаторов развивается не за миллисекунды, а за сотни миллисекунд, секунды и даже часы. Именно этим и обусловлено их длительное, модулирующее влияние на функции нервных клеток, их роль в управлении сложными состояниями нервной системы – воспоминаниями, эмоциями, настроениями.
Следует также отметить, что величина сигнала, генерируемого на постсинаптической мембране, может быть различной даже при одинаковой величине исходного сигнала, достигшего пресинаптической части. Эти различия определяет так называемая эффективность, или вес, синапса, который может изменяться в процессе функционирования межнейронного контакта. По мнению многих исследователей, изменение эффективности синапсов также играет немаловажную роль в работе памяти. Возможно, часто используемая человеком информация хранится в нейронных сетях, связанных высокоэффективными синапсами, и поэтому быстро и легко «вспоминается». В то же время, синапсы, участвующие в хранении второстепенных, редко «извлекаемых» данных, по-видимому, характеризуются низкой эффективностью.
А все-таки они восстанавливаются!
Одна из наиболее волнующих с медицинской точки зрения проблем нейробиологии – возможность регенерации нервной ткани. Известно, что перерезанные или поврежденные волокна нейронов периферической нервной системы, окруженные неврилеммой (оболочкой из специализированных клеток), могут регенерировать, если тело клетки сохранилось в целости. Ниже места перерезки неврилемма сохраняется в виде трубчатой структуры, и та часть аксона, которая осталась связанной с телом клетки, растет по этой трубке, пока не достигнет нервного окончания. Таким образом восстанавливается функция поврежденного нейрона. Аксоны в ЦНС не окружены неврилеммой и поэтому, по-видимому, не способны вновь прорастать к месту прежнего окончания. В то же время, до недавнего времени нейрофизиологи считали, что в течение жизни человека новые нейроны в ЦНС не образуются. «Нервные клетки не восстанавливаются!», – предостерегали нас ученые. Предполагалось, что поддержание нервной системы в «рабочем состоянии» даже при серьезных заболеваниях и травмах происходит благодаря ее исключительной пластичности: функции погибших нейронов берут на себя их оставшиеся в живых «коллеги», которые увеличиваются в размерах и формируют новые связи. Высокую, но не беспредельную эффективность подобной компенсации можно проиллюстрировать на примере болезни Паркинсона, при которой происходит постепенное отмирание нейронов. Оказывается, пока в головном мозге не погибнет около 90% нейронов, клинические симптомы заболевания (дрожание конечностей, неустойчивая походка, слабоумие) не проявляются, то есть человек выглядит практически здоровым. Получается, что одна живая нервная клетка может функционально заменить девять погибших!
В настоящее время доказано, что в головном мозге взрослых млекопитающих образование новых нервных клеток (нейрогенез) все же происходит. Еще в 1965 г было показано, что новые нейроны регулярно появляются у взрослых крыс в гиппокампе – области мозга отвечающей за ранние фазы обучения и памяти. Спустя 15 лет ученые показали, что в мозге птиц новые нервные клетки появляются на протяжении всей жизни. Однако исследования мозга взрослых приматов на предмет нейрогенеза не давали обнадеживающих результатов. Лишь около 10 лет назад американские ученые разработали методику, которая доказала, что в мозге обезьян в течение всей жизнииз нейрональных стволовых клеток продуцируются новые нейроны. Исследователи вводили животным специальное вещество-метку (бромдиоксиуридин), которое включалось в ДНК только делящихся клеток. Так было обнаружено, что новые клетки начинали размножаться в субвентрикулярной зоне и уже оттуда мигрировали в кору, где и созревали до взрослого состояния. Новые нейроны обнаруживались в зонах головного мозга, связанных с когнитивными функциями, и не возникали в зонах, реализующих более примитивный уровень анализа. В связи с этим ученые предположили, что новые нейроны могут быть важны для процесса обучения и памяти. В пользу данной гипотезы говорит также следующее: большой процент новых нейронов гибнет в первые недели после того, как они родились; однако в тех ситуациях, когда происходит постоянное обучение, доля выживших нейронов значительно выше, чем тогда, когда они «не востребованы» – когда животное лишено возможности образовывать новый опыт.
На сегодня установлены универсальные механизмы гибели нейронов при различных заболеваниях: 1) повышение уровня свободных радикалов и окислительное повреждение мембран нейронов; 2) нарушение деятельности митохондрий нейронов; 3) неблагоприятное действие избытка возбуждающих нейротрансмиттеров глутамата и аспартата, приводящее к гиперактивации специфических рецепторов, избыточному накоплению внутриклеточного кальция, развитию окислительного стресса и гибели нейрона (феномен эксайтотоксичности). Исходя из этого, в качестве лекарственных средств – нейропротекторов в неврологии используют: препараты с антиоксидантными свойствами (витамины Е и С, др.), корректоры тканевого дыхания (коэнзим Q10, янтарная кислота, рибофлавини, др), а также блокаторы рецепторов глутамата (мемантин, др.).
Примерно в то же время была подтверждена возможность появления новых нейронов из стволовых клеток в головном мозге взрослого человека: патологоанатомическое исследование пациентов, получавших при жизни бромдиоксиуридин с терапевтической целью, показало, что нейроны, содержащие данное вещество-метку, обнаруживаются практически во всех отделах мозга, включая кору больших полушарий.
Этот феномен всесторонне исследуется с целью лечения различных нейродегенеративных заболеваний, прежде всего болезней Альцгеймера и Паркинсона, ставших настоящим бичом для «стареющего» населения развитых стран. В экспериментах для трансплантации используют как нейрональные стволовые клетки, которые и у эмбриона, и у взрослого человека располагаются вокруг желудочков головного мозга, так и эмбриональные стволовые клетки, способные превращаться практически в любые клетки организма. К сожалению, на сегодняшний день врачи не могут разрешить основную проблему, связанную с пересадкой нейрональных стволовых клеток: их активное размножение в организме реципиента в 30-40% случаев приводит к образованию злокачественных опухолей. Несмотря на это, специалисты не теряют оптимизма и называют трансплантацию стволовых клетокодним из наиболее перспективных подходов в терапии нейродегенеративных заболеваний.
Подготовила Татьяна Ткаченко
На фото рядом с заголовком: прогениторны клетки (предшественники) нейронов, выращенные в культуре; сканирующая электронная микроскопия.
Мозг, общение нейронов и энергетическая эффективность
По всей видимости, в эволюции сформировались энергетически эффективные механизмы кодирования и передачи информации в мозге. Подпись: «Усердно пытаюсь минимизировать энергозатраты».
Автор
Редакторы
Статья на конкурс «био/мол/текст»: Клеточные процессы, обеспечивающие обмен информацией между нейронами, требуют много энергии. Высокое энергопотребление способствовало в ходе эволюции отбору наиболее эффективных механизмов кодирования и передачи информации. В этой статье вы узнаете о теоретическом подходе к изучению энергетики мозга, о его роли в исследованиях патологий, о том, какие нейроны более продвинуты, почему синапсам иногда выгодно не «срабатывать», а также, как они отбирают только нужную нейрону информацию.
Конкурс «био/мол/текст»-2017
Эта работа опубликована в номинации «Свободная тема» конкурса «био/мол/текст»-2017.
Генеральный спонсор конкурса — компания «Диаэм»: крупнейший поставщик оборудования, реагентов и расходных материалов для биологических исследований и производств.
Спонсором приза зрительских симпатий и партнером номинации «Биомедицина сегодня и завтра» выступила фирма «Инвитро».
Происхождение подхода
С середины ХХ века известно, что головной мозг потребляет значительную часть энергоресурсов всего организма: четверть всей глюкозы и ⅕ всего кислорода в случае высшего примата [1–5]. Это вдохновило Уильяма Леви и Роберта Бакстера из Массачусетского технологического института (США) на проведение теоретического анализа энергетической эффективности кодирования информации в биологических нейронных сетях (рис. 1) [6]. В основе исследования лежит следующая гипотеза. Поскольку энергопотребление мозга велико, ему выгодно иметь такие нейроны, которые работают наиболее эффективно — передают только полезную информацию и затрачивают при этом минимум энергии.
Это предположение оказалось справедливым: на простой модели нейронной сети авторы воспроизвели экспериментально измеренные значения некоторых параметров [6]. В частности, рассчитанная ими оптимальная частота генерации импульсов варьирует от 6 до 43 имп./с — почти так же, как и у нейронов основания гиппокампа. Их можно подразделить на две группы по частоте импульсации: медленные (
40 имп./с). При этом первая группа значительно превосходит по численности вторую [7]. Аналогичная картина наблюдается и в коре больших полушарий: медленных пирамидальных нейронов (
4—9 имп./с) в несколько раз больше, чем быстрых ингибиторных интернейронов (>100 имп./с) [8], [9]. Так, видимо, мозг «предпочитает» использовать поменьше быстрых и энергозатратных нейронов, чтобы те не израсходовали все ресурсы [6], [9–11].
Рисунок 1. Представлены два нейрона. В одном из них фиолетовым цветом окрашен пресинаптический белок синаптофизин. Другой нейрон полностью окрашен зеленым флуоресцентным белком. Мелкие светлые крапинки — синаптические контакты между нейронами [12]. Во вставке одна «крапинка» представлена ближе.
Группы нейронов, связанных между собой синапсами, называются нейронными сетями [13], [14]. Например, в коре больших полушарий пирамидальные нейроны и интернейроны образуют обширные сети. Слаженная «концертная» работа этих клеток обусловливает наши высшие когнитивные и другие способности. Аналогичные сети, только из других типов нейронов, распределены по всему мозгу, определенным образом связаны между собой и организуют работу всего органа.
Что такое интернейроны?
Нейроны центральной нервной системы разделяются на активирующие (образуют активирующие синапсы) и тормозящие (образуют тормозящие синапсы). Последние в значительной степени представлены интернейронами, или промежуточными нейронами. В коре больших полушарий и гиппокампе они ответственны за формирование гамма-ритмов мозга [15], которые обеспечивают слаженную, синхронную работу других нейронов. Это крайне важно для моторных функций, восприятия сенсорной информации, формирования памяти [9], [11].
Интернейроны отличаются способностью генерировать значительно более высокочастотные сигналы, чем другие нейроны. Они также содержат больше митохондрий, главных органелл энергетического метаболизма, «фабрик» по производству АТФ. Последние к тому же содержат большое количество белков цитохром-с оксидазы и цитохрома-с, являющихся ключевыми для метаболизма. Так, интернейроны являются крайне важными и, в то же время, энергозатратными клетками [8], [9], [11], [16].
Работа Леви и Бакстера [6] развивает концепцию «экономии импульсов» Горация Барлоу из Университета Калифорнии (США), который, кстати, является потомком Чарльза Дарвина [17]. Согласно ей, при развитии организма нейроны стремятся работать только с наиболее полезной информацией, фильтруя «лишние» импульсы, ненужную и избыточную информацию. Однако эта концепция не дает удовлетворительных результатов, так как не учитывает метаболические затраты, связанные с нейрональной активностью [6]. Расширенный подход Леви и Бакстера, в котором внимание уделено обоим факторам, оказался более плодотворным [6], [18–20]. И энергозатраты нейронов, и потребность в кодировании только полезной информации являются важными факторами, направляющими эволюцию мозга [6], [21–24]. Поэтому, чтобы лучше разобраться в том, как устроен мозг, стоит рассматривать обе эти характеристики: сколько нейрон передает полезной информации и сколько энергии при этом тратит.
За последнее время этот подход нашел множество подтверждений [10], [22], [24–26]. Он позволил по-новому взглянуть на устройство мозга на самых разных уровнях организации — от молекулярно-биофизического [20], [26] до органного [23]. Он помогает понять, каковы компромиссы между выполняемой функцией нейрона и ее энергетической ценой и в какой степени они выражены.
Как же работает этот подход?
Положим, у нас есть модель нейрона, описывающая его электрофизиологические свойства: потенциал действия (ПД) и постсинаптические потенциалы (ПСП) (об этих терминах — ниже). Мы хотим понять, эффективно ли он работает, не тратит ли неоправданно много энергии. Для этого нужно вычислить значения параметров модели (например, плотность каналов в мембране, скорость их открывания и закрывания), при которых: (а) достигается максимум отношения полезной информации к энергозатратам и в то же время (б) сохраняются реалистичные характеристики передаваемых сигналов [6], [19].
Поиск оптимума
Эти «оптимальные» значения параметров затем нужно сравнить с измеренными экспериментально и определить, насколько они отличаются. Общая картина отличий укажет на степень оптимизации данного нейрона в целом: насколько реальные, измеренные экспериментально, значения параметров совпадают с рассчитанными. Чем слабее выражены отличия, тем нейрон более близок к оптимуму и работает энергетически более эффективно, оптимально. С другой стороны, сопоставление конкретных параметров покажет, в каком конкретно качестве этот нейрон близок к «идеалу».
Далее, в контексте энергетической эффективности нейронов рассмотрены два процесса, на которых основано кодирование и передача информации в мозге. Это нервный импульс, или потенциал действия, благодаря которому информация может быть отправлена «адресату» на определенное расстояние (от микрометров до полутора метров) и синаптическая передача, лежащая в основе собственно передачи сигнала от одного нейрона на другой.
Потенциал действия
Потенциал действия (ПД) — сигнал, которые отправляют друг другу нейроны. ПД бывают разные: быстрые и медленные, малые и большие [28]. Зачастую они организованы в длинные последовательности (как буквы в слова), либо в короткие высокочастотные «пачки» (рис. 2).
Большое разнообразие сигналов обусловлено огромным количеством комбинаций разных типов ионных каналов, синаптических контактов, а также морфологией нейронов [28], [29]. Поскольку в основе сигнальных процессов нейрона лежат ионные токи, стоит ожидать, что разные ПД требуют различных энергозатрат [20], [27], [30].
Что такое потенциал действия?
ПД — это относительно сильное по амплитуде скачкообразное изменение мембранного потенциала.
Анализ разных типов нейронов (рис. 4) показал, что нейроны беспозвоночных не очень энергоэффективны, а некоторые нейроны позвоночных почти совершенны [20]. По результатам этого исследования, наиболее энергоэффективными оказались интернейроны гиппокампа, участвующего в формировании памяти и эмоций, а также таламокортикальные релейные нейроны, несущие основной поток сенсорной информации от таламуса к коре больших полушарий.
Рисунок 4. Разные нейроны эффективны по-разному. На рисунке представлено сравнение энергозатрат разных типов нейронов. Энергозатраты рассчитаны в моделях как с исходными (реальными) значениями параметров (черные столбцы), так и с оптимальными, при которых с одной стороны нейрон выполняет положенную ему функцию, с другой — затрачивает при этом минимум энергии (серые столбцы). Самыми эффективными из представленных оказались два типа нейронов позвоночных: интернейроны гиппокампа (rat hippocampal interneuron, RHI) и таламокортикальные нейроны (mouse thalamocortical relay cell, MTCR), так как для них энергозатраты в исходной модели наиболее близки к энергозатратам оптимизированной. Напротив, нейроны беспозвоночных менее эффективны. Условные обозначения: SA (squid axon) — гигантский аксон кальмара; CA (crab axon) — аксон краба; MFS (mouse fast spiking cortical interneuron) — быстрый кортикальный интернейрон мыши; BK (honeybee mushroom body Kenyon cell) — грибовидная клетка Кеньона пчелы.
Почему они более эффективны? Потому что у них малó перекрывание Na- и К-токов. Во время генерации ПД всегда есть промежуток времени, когда эти токи присутствуют одновременно (рис. 3в). При этом переноса заряда практически не происходит, и изменение мембранного потенциала минимально. Но «платить» за эти токи в любом случае приходится, несмотря на их «бесполезность» в этот период. Поэтому его продолжительность определяет, сколько энергетических ресурсов растрачивается впустую. Чем он короче, тем более эффективно использование энергии [20], [26], [30], [43]. Чем длиннее — тем менее эффективно. Как раз в двух вышеупомянутых типах нейронов, благодаря быстрым ионным каналам, этот период очень короткий, а ПД — самые эффективные [20].
Кстати, интернейроны гораздо более активны, чем большинство других нейронов мозга. В то же время они крайне важны для слаженной, синхронной работы нейронов, с которыми образуют небольшие локальные сети [9], [16]. Вероятно, высокая энергетическая эффективность ПД интернейронов является некой адаптацией к их высокой активности и роли в координации работы других нейронов [20].
Синапс
Передача сигнала от одного нейрона к другому происходит в специальном контакте между нейронами, в синапсе [12]. Мы рассмотрим только химические синапсы (есть еще электрические), поскольку они весьма распространены в нервной системе и важны для регуляции клеточного метаболизма, доставки питательных веществ [5].
Чаще всего, химический синапс образован между окончанием аксона одного нейрона и дендритом другого. Его работа напоминает. «переброс» эстафетной палочки, роль которой и играет нейромедиатор — химический посредник передачи сигнала [12], [42], [44–48].
На пресинаптическом окончании аксона ПД вызывает выброс нейромедиатора во внеклеточную среду — к принимающему нейрону. Последний только этого и ждет с нетерпением: в мембране дендритов рецепторы — ионные каналы определенного типа — связывают нейромедиатор, открываются и пропускают через себя разные ионы. Это приводит к генерации маленького постсинаптического потенциала (ПСП) на мембране дендрита. Он напоминает ПД, но значительно меньше по амплитуде и происходит за счет открывания других каналов. Множество этих маленьких ПСП, каждый от своего синапса, «сбегаются» по мембране дендритов к телу нейрона (зеленые стрелки на рис. 3а) и достигают начального сегмента аксона, где вызывают открывание Na-каналов и «провоцируют» его на генерацию ПД.
Такие синапсы называются возбуждающими: они способствуют активации нейрона и генерации ПД. Существуют также и тормозящие синапсы. Они, наоборот, способствуют торможению и препятствуют генерации ПД. Часто на одном нейроне есть и те, и другие синапсы. Определенное соотношение между торможением и возбуждением важно для нормальной работы мозга, формирования мозговых ритмов, сопровождающих высшие когнитивные функции [49].
Как это ни странно, выброс нейромедиатора в синапсе может и не произойти вовсе — это процесс вероятностный [18], [19]. Нейроны так экономят энергию: синаптическая передача и так обусловливает около половины всех энергозатрат нейронов [25]. Если бы синапсы всегда срабатывали, вся энергия пошла бы на обеспечение их работы, и не осталось бы ресурсов для других процессов. Более того, именно низкая вероятность (20–40%) выброса нейромедиатора соответствует наибольшей энергетической эффективности синапсов. Отношение количества полезной информации к затрачиваемой энергии в этом случае максимально [18], [19]. Так, выходит, что «неудачи» играют важную роль в работе синапсов и, соответственно, всего мозга. А за передачу сигнала при иногда «не срабатывающих» синапсах можно не беспокоиться, так как между нейронами обычно много синапсов, и хоть один из них да сработает.
Еще одна особенность синаптической передачи состоит в разделении общего потока информации на отдельные компоненты по частоте модуляции приходящего сигнала (грубо говоря, частоте приходящих ПД) [50]. Это происходит благодаря комбинированию разных рецепторов на постсинаптической мембране [38], [50]. Некоторые рецепторы активируются очень быстро: например, AMPA-рецепторы (AMPA происходит от α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid). Если на постсинаптическом нейроне представлены только такие рецепторы, он может четко воспринимать высокочастотный сигнал (такой, как, например, на рис. 2в). Ярчайший пример — нейроны слуховой системы, участвующие в определении местоположения источника звука и точном распознавании коротких звуков типа щелчка, широко представленных в речи [12], [38], [51]. NMDA-рецепторы (NMDA — от N—methyl-D—aspartate) более медлительны. Они позволяют нейронам отбирать сигналы более низкой частоты (рис. 2г), а также воспринимать высокочастотную серию ПД как нечто единое — так называемое интегрирование синаптических сигналов [14]. Есть еще более медленные метаботропные рецепторы, которые при связывании нейромедиатора, передают сигнал на цепочку внутриклеточных «вторичных посредников» для подстройки самых разных клеточных процессов. К примеру, широко распространены рецепторы, ассоциированные с G-белками. В зависимости от типа они, например, регулируют количество каналов в мембране или напрямую модулируют их работу [14].
Различные комбинации быстрых AMPA-, более медленных NMDA- и метаботропных рецепторов позволяют нейронам отбирать и использовать наиболее полезную для них информацию, важную для их функционирования [50]. А «бесполезная» информация отсеивается, она не «воспринимается» нейроном. В таком случае не приходится тратить энергию на обработку ненужной информации. В этом и состоит еще одна сторона оптимизации синаптической передачи между нейронами.
Что еще?
Энергетическая эффективность клеток мозга исследуется также и в отношении их морфологии [35], [52–54]. Исследования показывают, что ветвление дендритов и аксона не хаотично и тоже экономит энергию [52], [54]. Например, аксон ветвится так, чтобы суммарная длина пути, который проходит ПД, была наименьшей. В таком случае энергозатраты на проведение ПД вдоль аксона минимальны.
Снижение энергозатрат нейрона достигается также при определенном соотношении тормозящих и возбуждающих синапсов [55]. Это имеет прямое отношение, например, к ишемии (патологическому состоянию, вызванному нарушением кровотока в сосудах) головного мозга. При этой патологии, вероятнее всего, первыми выходят из строя наиболее метаболически активные нейроны [9], [16]. В коре они представлены ингибиторными интернейронами, образующими тормозящие синапсы на множестве других пирамидальных нейронов [9], [16], [49]. В результате гибели интернейронов, снижается торможение пирамидальных. Как следствие, возрастает общий уровень активности последних (чаще срабатывают активирующие синапсы, чаще генерируются ПД). За этим немедленно следует рост их энергопотребления, что в условиях ишемии может привести к гибели нейронов.
При изучении патологий внимание уделяют и синаптической передаче как наиболее энергозатратному процессу [19]. Например, при болезнях Паркинсона [56], Хантингтона [57], Альцгеймера [58–61] происходит нарушение работы или транспорта к синапсам митохондрий, играющих основную роль в синтезе АТФ [62], [63]. В случае болезни Паркинсона, это может быть связано с нарушением работы и гибелью высоко энергозатратных нейронов черной субстанции, важной для регуляции моторных функций, тонуса мышц. При болезни Хантингтона, мутантный белок хангтингтин нарушает механизмы доставки новых митохондрий к синапсам, что приводит к «энергетическому голоданию» последних, повышенной уязвимости нейронов и избыточной активации. Все это может вызвать дальнейшие нарушения работы нейронов с последующей атрофией полосатого тела и коры головного мозга. При болезни Альцгеймера нарушение работы митохондрий (параллельно со снижением количества синапсов) происходит из-за отложения амилоидных бляшек. Действие последних на митохондрии приводит к окислительному стрессу, а также к апоптозу — клеточной гибели нейронов.
Еще раз обо всем
В конце ХХ века зародился подход к изучению мозга, в котором одновременно рассматривают две важные характеристики: сколько нейрон (или нейронная сеть, или синапс) кодирует и передает полезной информации и сколько энергии при этом тратит [6], [18], [19]. Их соотношение является своего рода критерием энергетической эффективности нейронов, нейронных сетей и синапсов.
Использование этого критерия в вычислительной нейробиологии дало существенный прирост к знаниям относительно роли некоторых явлений, процессов [6], [18–20], [26], [30], [43], [55]. В частности, малая вероятность выброса нейромедиатора в синапсе [18], [19], определенный баланс между торможением и возбуждением нейрона [55], выделение только определенного рода приходящей информации благодаря определенной комбинации рецепторов [50] — все это способствует экономии ценных энергетических ресурсов.
Более того, само по себе определение энергозатрат сигнальных процессов (например, генерация, проведение ПД, синаптическая передача) позволяет выяснить, какой из них пострадает в первую очередь при патологическом нарушении доставки питательных веществ [10], [25], [56]. Так как больше всего энергии требуется для работы синапсов, именно они первыми выйдут из строя при таких патологиях, как ишемия, болезни Альцгеймера и Хантингтона [19], [25]. Схожим образом определение энергозатрат разных типов нейронов помогает выяснить, какой из них погибнет раньше других в случае патологии. Например, при той же ишемии, в первую очередь выйдут из строя интернейроны коры [9], [16]. Эти же нейроны из-за интенсивного метаболизма — наиболее уязвимые клетки и при старении, болезни Альцгеймера и шизофрении [16].
В общем, подход к определению энергетически эффективных механизмов работы мозга является мощным направлением для развития и фундаментальной нейронауки, и ее медицинских аспектов [5], [14], [16], [20], [26], [55], [64].
Благодарности
Искренне благодарен моим родителям Ольге Наталевич и Александру Жукову, сестрам Любе и Алене, моему научному руководителю Алексею Браже и замечательным друзьям по лаборатории Эвелине Никельшпарг и Ольге Слатинской за поддержку и вдохновение, ценные замечания, сделанные при прочтении статьи. Я также очень благодарен редактору статьи Анне Петренко и главреду «Биомолекулы» Антону Чугунову за пометки, предложения и замечания.