эмбриональная опухоль головного мозга у детей
Эмбриональная опухоль головного мозга у детей
Во всем мире в настоящее время придается огромное значение борьбе с онкологическими заболеваниями, особенно это касается заболеваемости среди детей и подростков. Проблема диагностики и лечения опухолей у детей является одной из важнейших в современной медицине, о ее актуальности свидетельствуют статистические данные: ежегодно в нашей стране заболевают в среднем 12–14 человек на 100 000 детского населения [1]. Также немаловажным является то, что за последние 20 лет заболеваемость злокачественными новообразованиями у детей увеличилась на 20% [2]. В России ежегодно выявляются и регистрируются около 3,5 тысяч детей, страдающих от онкологических заболеваний [3]. Тенденции роста детской онкологической заболеваемости в России вызваны улучшением диагностики, но сохранение резерва роста напрямую связано с недоучетом детской заболеваемости населения (в настоящее время в России недоучет составляет 20%). Несмотря на снижение уровня смертности от злокачественных заболеваний, в целом уровень детской онкологической смертности в России на 50% превышает уровень детской смертности от онкологических заболеваний в развитых странах [4].
В структуре детской онкологической патологии преобладает эмбриональный генез развития опухолей, при этом он составляет до 90% регистрируемых опухолей у детей в возрасте до 1 года, в возрасте от 1 года до 14 лет опухоли эмбриональной природы отмечаются почти в 25% регистрируемых случаев онкологической заболеваемости.
Эмбриональные опухоли — это опухоли, образованные камбиальными (стволовыми) клетками эмбрионального типа. Данный тип опухоли возникает вследствие нарушения дифференцировки и созревания эмбриональных клеток.
С целью определения происхождения эмбриональных опухолей в детском возрасте используют теории, которые являются общепринятыми в практической онкологии. У истоков определения происхождения стоял Конгейм (J. Cohnheim), который в 1875 году высказал гипотезу – раковые опухоли могут развиваться из эмбриональных клеток, которые в процессе эмбрионального развития оказались ненужными в организме. В 1911 году ученый Рипперт (V. Rippert) предположил, что эмбриональные клетки человеческого организма могут выпадать из-под контроля со стороны организма при измененных условиях окружающей среды. В 1921 году Роттером (W. Rotter) было высказано предположение о примитивных зародышевых клетках, способных «поселяться» в различных органах человеческого организма в процессе его развития [5].
В настоящее время представляет большой интерес теория иммунологического контроля, согласно которой практически у каждого здорового человека в процессе его развития возможно злокачественное перерождение клеток, которое при нормальных условиях сдерживается защитными силами организма и не дает клеткам приобрести злокачественный характер роста. Исходя из полученных результатов ученые делают вывод, что у детей, имеющих отклонения со стороны иммунной системы, можно встретить более частое развитие злокачественных опухолей. Также для детской онкологии представляет большой интерес теория трансплацентарного бластомогенеза, согласно которой у детей большая часть новообразований возникает трансплацентарным путем, т.е. канцерогенные вещества проникают в организм плода через плаценту [6].
На сегодняшний день главной и общепринятой во всем мире теорией развития злокачественных опухолей является мутационная теория канцерогенеза. Согласно данной теории главной причиной возникновения злокачественных опухолей служат мутационные изменения генома клетки [7].
Злокачественная трансформация клеток – сложный процесс, включающий в себя генетические нарушения и нарушение регуляционных процессов дифференцировки, апоптоза и пролиферации [8, 9].
Современные молекулярно-генетические технологии способствуют идентификации наследственных форм злокачественных новообразований, их ранней диагностике и адекватному последующему лечению [10].
Цель исследования – обобщение результатов новейших молекулярно-генетических исследований в области изучения эмбриональных опухолей в детском возрасте по данным мировой литературы.
Материалы и методы исследования
Произведены анализ и обобщение результатов молекулярно-генетических исследований в области изучения эмбриональных опухолей в детском возрасте за последние десятилетия по данным мировой литературы. Поиск публикаций осуществлялся по базам Е-library, NCBI, Сyberleninka, PubMed, GeneСards, RosOncoWeb, BioMedCentral (BMC).
Результаты исследования и их обсуждение
В последние годы отмечается большой интерес к изучению молекулярно-генетических особенностей эмбриональных опухолей у детей, к таковым относятся: PNET (опухоли из нейроэктодермы); гепатобластома; герминогенные опухоли; медуллобластома; нейробластома; нефробластома; рабдомиосаркома; ретинобластома. Наиболее часто эмбриональные опухоли возникают в почках, в структурах нервной системы и в мягких тканях. Вышеперечисленные опухоли характеризуются манифестацией в раннем возрасте и имеют сходные цитологические и морфологические характеристики, которые свойственны эмбриональным опухолям.
Нейробластома занимает третье место среди злокачественных опухолей детского возраста. Впервые ее описал немецкий ученый Рудольф Вирхов в 1865 году. Он выявил, что данный вид опухоли развивается из недифференцированных клеток-предшественников симпатической нервной системы и встречается только у детей. В связи с тем, что нейробластома развивается из симпатических нервных ганглиев и параганглиев, теоретически она может возникнуть в любом месте их присутствия. Исходя из этого нейробластома может иметь абдоминальную локализацию (65%, 40% из них – поражение надпочечников), у 15% детей локализуется в средостении, в области шеи – у 11%, малого таза – у 3%. В структуре онкологической заболеваемости нейробластома составляет 8–11% от общего числа злокачественных опухолей, встречающихся в детском возрасте. В среднем 1 ребенок из 100 000 детского населения ежегодно заболевает нейробластомой. Нейробластома считается самой частой злокачественной опухолью у детей в возрасте до 1 года (6–7 случаев в год на 100 000 детей) [11].
Условиями для возникновения данного типа опухоли являются изменение плоидности, делеция короткого плеча хромосомы 1, амплификация гена N-Myc. Амплификация MYCN наблюдается в 20–30% случаев первичных нейробластом и часто сопровождается делецией 1р36 и увеличением плеча 17q, реже – делецией 11q23 [12].
MYCN – это клеточный протоонкоген семейства транскрипционных факторов, кодирующий один из ядерных белков, участвующих в создании транскрипционных регуляторных комплексов со специфическими ДНК-связывающими свойствами. Также он играет центральную роль в контроле клеточного цикла, клеточной пролиферации, отвечает за регуляцию в процессе миграции стволовых клеток, модуляцию апоптоза и дифференцировку клеток [13]. Располагается ген MYCN на коротком плече хромосомы 2 в локусе 2р24 [14].
Нефробластома (опухоль Вильмса) занимает 4-е место (у 20% детей с солидными новообразованиями) среди злокачественных опухолей детского возраста [15]. Она представляет собой злокачественную солидную опухоль, которая состоит из производных метанефрогенной ткани, составляющей 90% от всех злокачественных опухолей почек детского возраста. Ежегодно в среднем 1 ребенок на 100 000 детского населения заболевает нефробластомой, при этом пиком заболеваемости считается возраст от 2 до 5 лет [16].
Возникновение 40% опухолей обусловлено наследственно-детерминированными мутациями. В патогенезе представленной опухоли большое значение отдают мутациям рецессивных генов-супрессоров WT1, WT2 и р53, располагающихся на 11-й хромосоме.
WT1 функционирует как ген-супрессор опухолевого роста. Его продукт представляет собой транскрипционный активатор генов, которые участвуют в дифференцировке тканей мочеполовой системы, а также он регулирует мезенхимально-эпителиальный переход при формировании почечной паренхимы. Герминальные гетерозиготные мутации гена WT1 могут вызывать дефекты развития со стороны мочеполовой системы, в ряде случаев они могут сопровождаться возникновением нефробластом в детском возрасте [17].
Ген WT2 локализован на 11р15.5 хромосоме, при его повреждении происходит потеря опухолью специфической гетерозиготности, что в свою очередь приводит к опухолевой прогрессии [18].
Ген р53 также является геном-супрессором, который кодирует фактор транскрипции, обеспечивающий продукцию и нормальное функционирование белков, которые в свою очередь контролируют клеточное деление [19]. В результате нарушений его функции (нарушения функции возможны при возникновении точечных мутаций, делеций, образования комплекса с другим клеточным регулятором, а также изменения внутриклеточной локализации) может произойти утрата супрессивных свойств, в последующем данные изменения способны привести к стимуляции опухолевого процесса.
Выявлено, что в большом проценте случаев нефробластом происходит биаллельная инактивация р53: одна в результате точечных мутаций, другая вследствие делеций.
Согласно двухступенчатой теории канцерогенеза Knudson стартовым механизмом для появления опухоли Вильмса изначально можно считать мутацию в половой клетке, а уже затем – изменение в гомологичной хромосоме его альтернативного гена.
В настоящее время особое внимание отводится белкам семейства iLBP (intracellular lipid binding proteins). Данное семейство представлено небольшими белками, которые обладают сходной между собой структурой, но селективно связывают различные липофильные молекулы [20].
Известно, что белки семейства iLBP являются белками, связывающими жирные кислоты. К белкам данного семейства относятся белки CRABP (cellular retinoic acid binding proteins) и FABP5 (fatty acid binding proteins). Это основные представители, способные связывать ретиноевую кислоту (РК), которые в отсутствие связывания с лигандом находятся в цитоплазме. Они обеспечивают доставку РК к ядерным рецепторам, при этом избирательно взаимодействуя с каждым из них (RARα, PPARβ/δ и PPARγ).
РК в свою очередь является активным метаболитом витамина А и регулирует формирование иммунного ответа, гемопоэз, метаболизм глюкозы и липидов, участвует в развитии органов и тканей благодаря участию в дифференцировке клеток и апоптозе (играет важную роль в развитии гемопоэза, легких, центральной нервной системы, конечностей), а также может влиять на пролиферацию клеток [21].
Связывание белков семейства iLBP с РК приводит к активации ядерного сигнала, далее белки перемещаются в ядро, где происходит их взаимодействие с соответствующим рецептором, после чего формируется комплекс РК-рецептор. Рецепторы РК – это лигандзависимые транскрипционные факторы, относящиеся к семейству стероидных и тиреоидных гормонов. Существуют различные классы рецепторов данного типа, но самыми изученными являются RAR (retinoic acid receptor) и RXR (retinoid x receptor) [22].
Однако, помимо RAR и RXR, ретиноевая кислота может связываться с ядерными рецепторами семейства PPAR (это рецепторы, активируемые пероксисомными пролифераторами, относятся к суперсемейству рецепторов стероидных гормонов). Внутриядерные белки семейства PPAR были открыты относительно недавно в результате проведения многочисленных исследований. За последнее десятилетие была выявлена их непосредственная роль в регуляции жизнедеятельности человеческого организма (белки функционируют в качестве факторов транскрипции и играют немаловажную роль в регуляции клеточной дифференцировки, развитии и обмене веществ в организме человека). В настоящее время существует 3 типа PPAR рецепторов: PRARα, PPARβ/δ и PPARγ, которые локализованы вблизи ДНК клеток органов и тканей [23].
Изучено, что распределение РК между вышеперечисленными рецепторами регулируется родственными белками семейства iLBP: CRABP2 доставляет РК к RAR, в то время как FABP5 транспортирует ее к PPARβ/δ. При активации ядерного рецептора RAR или PPARβ/δ РК индуцирует экспрессию различных ретиноид-респонсивных генов. При активации ядерного рецептора RAR активируются гены, индуцирующие дифференцировку, остановку клеточного цикла или апоптоз, а при активации PPARβ/δ- активируются гены, которые отвечают за выживание, пролиферацию и ангиогенез [24, 25].
Семейство CRABP включает в себя 2 внутриклеточных липидсвязывающих белка – CRABP1 и CRABP2, основной функцией которых является связывание ретиноевой кислоты.
CRABP1 и 2 сходны по своим первичной и третичной структурам.
Ген CRABP1 находится на длинном плече 15-й хромосомы (15q24), с него транскрибируется 1 матричная РНК. С РК ген CRABP1 связывается посредством аргинина в 131-ом положении.
Ген CRABP 2 локализован на 1-й хромосоме (1p21.3), с него, в отличие от CRABP1, транскрибируются 3различные мРНК.
В 2016 году А.М. Строгановой, Г.Ю. Чемерис, Е.М. Чевкиной, А.И. Сендерович, А.И. Карселадзе было проведено исследование, заключающееся в изучении роли белка CRABP1 в дифференцировке нейробластом. Оно было осуществлено на 40 образцах опухоли, которые были поделены по гистологическому строению на 2 группы. В первую группу входили недифференцированные и низкодифференцированные нейробластомы – 25 образцов, вторую группу составили нейробластомы с признаками созревания, ганглионейробластомы, ганглионевромы – 15 образцов. В результате исследования было отмечено, что интенсивность экспрессии белка CRABP1 при нейробластоме различна в зависимости от степени дифференцировки (в более дифференцированных опухолях уровень экспрессии выше по сравнению с низкодифференцированными опухолями). Также в данную работу были включены исследования по сравнению экспрессии белка CRABP1 при недифференцированных и низкодифференцированных нейробластомах, в генезе которых имеют место хромосомные нарушения (13 из 25 представленных образцов). В ходе данного исследования было выявлено, что уровень экспрессии ниже при наличии генетических аберраций как в количественном, так и в качественном отношении (окраска менее 50% клеток в представленных образцах опухоли, снижение интенсивности окраски представленных образцов) [26].
Заключение
Рост уровня онкологической заболеваемости среди детского населения является одной из самых сложных медико-социальных проблем. Все большее внимание уделяется изучению молекулярных и генетических механизмов канцерогенеза в детском возрасте. Недостаточно изученными и описанными являются белки семейства ILBP, а данные об их роли в развитии онкологической патологии детского возраста размыты и не имеют достоверных окончательных результатов. Проведение дальнейших исследований необходимо для более детального изучения функций, структурных характеристик и воздействия данного вида белков на канцерогенез. На сегодняшний день проведено небольшое количество исследований, связанных с изучением функциональной активности данных белков. Очевидно, что требуются дальнейшее изучение уровня экспрессии генов данного семейства, а также изучение и оценка клинического течения опухолевого процесса в зависимости от экспрессии изучаемых генов и их продуктов с целью проведения ранней диагностики эмбриональных опухолей у детей.
Обзор онкологических заболеваний медуллобластомы
Вам поставили диагноз: медуллобластома?
Наверняка Вы задаётесь вопросом: что же теперь делать?
Подобный диагноз всегда делит жизнь на «до» и «после». Все эмоциональные ресурсы пациента и его родных брошены на переживания и страх. Но именно в этот момент необходимо изменить вектор «за что» на вектор «что можно сделать».
Предлагаем Вашему вниманию краткий, но подробный обзор одной из разновидности опухолей головного мозга.
Ежегодно в России выявляют более 8 тысяч новых заболеваний опухолей мозговой оболочки, головного и спинного мозга и других частей центральной нервной системы. Почти такое же количество граждан умирает от данных локализаций.
Филиалы и отделения, где лечат медуллобластому
МНИОИ им. П.А. Герцена – филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России.
Отделение нейроонкологии
Заведующий – к.м.н. ЗАЙЦЕВ Антон Михайлович
МРНЦ им. А.Ф. Цыба – филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России.
Отделение протонной и фотонной терапии
Заведующий – д.м.н. ГУЛИДОВ Игорь Александрович
Тел: 8 (484) 399 31 30
Медуллобластома
Медуллобластома – это злокачественная нейроэктодермальная опухоль, развивается из эмбриональных клеток, поэтому встречается преимущественно в детском возрасте и составляет примерно 1 из 5 (20%) всех опухолей мозга у детей. Редко медуллобластома встречается и у взрослых. Медуллобластомы развиваются в мозжечке, в той части черепа, которая называется «задней черепной ямкой», и являются одними из немногих опухолей центральной нервной системы, которые метастазируют по путям оттока спинномозговой жидкости в мягкую оболочку головного и спинного мозга и эпендиму желудочков мозга..
Симптомы медуллобластомы
Первые симптомы любой опухоли головного мозга, как правило, связаны с повышением внутричерепного давления, что вызывает головную боль, тошноту, рвоту (обычно по утрам), проблемы со зрением и другие симптомы. Дети быстро устают, жалуются на слабость и становятся раздражительными. Так как мозжечок является частью мозга, которая управляет мышечной координации, медуллобластома может вызвать проблемы при ходьбе, нарушение речи. Другими специфическими симптомами, связанными с медуллобластомой, являются нистагм, скованность в шее, мышечная слабость. Симптомы, их выраженность и проявления будут зависеть от размера и расположения опухоли головного мозга.
Диагностика медуллобластомы
Лечение медуллобластомы
Прогноз
Прогноз зависит от стадии опухолевого процесса, наличия метастазов, возраста пациента, возможности проведения радикальной операции. При раннем начале полноценного лечения пациентов пятилетняя выживаемость составляет около 75%.
Филиалы и отделения, в которых лечат опухоли головного и спинного мозга, а также отделы центральной нервной системы
ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России обладает всеми необходимыми технологиями лучевого, химиотерапевтического и хирургического лечения, включая расширенные и комбинированные операции. Все это позволяет выполнить необходимые этапы лечения в рамках одного Центра, что исключительно удобно для пациентов.
Публикации в СМИ
Опухоли ЦНС эмбриональные
Опухоли ЦНС эмбриональные — достаточно большая группа злокачественных (ВОЗ–4) опухолей детского возраста.
Классификация. Ранее все эти опухоли относили к группе недифференцированных круглоклеточных опухолей. По мере выяснения гистогенеза эмбриональных опухолей ЦНС их разделили на две подгруппы.
• Примитивные нейроэктодермальные опухоли •• Эпендимобластома: очень редкая опухоль, локализуется преимущественно супратенториально •• Медуллобластома (см. Медуллобластома): составляет 15–20% всех опухолей головного мозга у детей, локализуется инфратенториально, преимущественно в черве мозжечка •• Супратенториальная примитивная нейроэктодермальная опухоль: составляет менее 1% всех опухолей головного мозга у детей, локализуется преимущественно супратенториально, иногда в супраселлярной области.
• Неклассифицируемые опухоли •• Медуллоэпителиома: крайне редкая опухоль, одинаково часто локализуется инфра- и супратенториально (преимущественно перивентрикулярно), часто бывает врождённой и к моменту постановки диагноза нередко достигает гигантских размеров •• Атипическая тератоидно/рабдоидная опухоль: составляет около 2% всех опухолей головного мозга у детей.
Локализация: 60% случаев — в задней черепной ямке, 40% — супратенториально (в т.ч. и по средней линии — супраселлярная, пинеальная области и т.д.)
Клиническая картина неспецифична, чаще всего первый признак опухоли — быстро нарастающая внутричерепная гипертензия. При опухолях задней черепной ямки рано появляются симптомы окклюзионной гидроцефалии.
Диагностика: МРТ головного и спинного мозга с контрастным усилением в связи с высокой склонностью этих опухолей к метастазированию по субарахноидальным пространствам (так называемые drop mets).
Лечение только комплексное: (1) хирургическое удаление опухоли (по возможности радикальное, но не в ущерб неврологическому статусу), основная цель операции — установление морфологического диагноза и ликвидация внутричерепной гипертензии и гидроцефалии. (2) лучевая терапия — как локальная, так и всей ЦНС (при комбинации с полихимиотерапией дозы облучения иногда уменьшают) (3) полихимиотерапия.
Прогноз. В настоящее время наилучших результатов удалось достичь в лечении медуллобластом: 5-летняя выживаемость достигает 75%. При других эмбриональных опухолях ЦНС несмотря на агрессивное комплексное лечение средняя продолжительность жизни больного редко превышает 1 год.
МКБ-10. C71 Злокачественное новообразование головного мозга
Код вставки на сайт
Опухоли ЦНС эмбриональные
Опухоли ЦНС эмбриональные — достаточно большая группа злокачественных (ВОЗ–4) опухолей детского возраста.
Классификация. Ранее все эти опухоли относили к группе недифференцированных круглоклеточных опухолей. По мере выяснения гистогенеза эмбриональных опухолей ЦНС их разделили на две подгруппы.
• Примитивные нейроэктодермальные опухоли •• Эпендимобластома: очень редкая опухоль, локализуется преимущественно супратенториально •• Медуллобластома (см. Медуллобластома): составляет 15–20% всех опухолей головного мозга у детей, локализуется инфратенториально, преимущественно в черве мозжечка •• Супратенториальная примитивная нейроэктодермальная опухоль: составляет менее 1% всех опухолей головного мозга у детей, локализуется преимущественно супратенториально, иногда в супраселлярной области.
• Неклассифицируемые опухоли •• Медуллоэпителиома: крайне редкая опухоль, одинаково часто локализуется инфра- и супратенториально (преимущественно перивентрикулярно), часто бывает врождённой и к моменту постановки диагноза нередко достигает гигантских размеров •• Атипическая тератоидно/рабдоидная опухоль: составляет около 2% всех опухолей головного мозга у детей.
Локализация: 60% случаев — в задней черепной ямке, 40% — супратенториально (в т.ч. и по средней линии — супраселлярная, пинеальная области и т.д.)
Клиническая картина неспецифична, чаще всего первый признак опухоли — быстро нарастающая внутричерепная гипертензия. При опухолях задней черепной ямки рано появляются симптомы окклюзионной гидроцефалии.
Диагностика: МРТ головного и спинного мозга с контрастным усилением в связи с высокой склонностью этих опухолей к метастазированию по субарахноидальным пространствам (так называемые drop mets).
Лечение только комплексное: (1) хирургическое удаление опухоли (по возможности радикальное, но не в ущерб неврологическому статусу), основная цель операции — установление морфологического диагноза и ликвидация внутричерепной гипертензии и гидроцефалии. (2) лучевая терапия — как локальная, так и всей ЦНС (при комбинации с полихимиотерапией дозы облучения иногда уменьшают) (3) полихимиотерапия.
Прогноз. В настоящее время наилучших результатов удалось достичь в лечении медуллобластом: 5-летняя выживаемость достигает 75%. При других эмбриональных опухолях ЦНС несмотря на агрессивное комплексное лечение средняя продолжительность жизни больного редко превышает 1 год.
МКБ-10. C71 Злокачественное новообразование головного мозга
Эмбриональная опухоль головного мозга у детей
 | |
| | ТОМ 2, СТ. 38 (сс. 186-187) // Июль, 2001 г. ОПУХОЛИ ЦЕНТРАЛЬНОЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ Опухоли ЦНС занимают первое место по частоте среди солидных злокачественных опухолей у детей, составляя 20% всей онкологической заболеваемости в детском возрасте. Эти опухоли встречаются с частотой 2-2,8 на 100000 детского населения, занимая второе место среди причин смерти детей с онкологической патологией. Заболевают чаще дети дошкольного возраста: пик заболеваемости приходится на 2-7 лет. Хотя показатель летальности от этих опухолей до настоящего времени превышает показатели летальности при многих злокачественных процессах у детей, современные терапевтические подходы и новейшие достижения в диагностических возможностях, позволяющие рано диагностировать опухоль и точно планировать лечение, позволяют излечить большее количество детей. Этиология этой группы опухолей в настоящее время неизвестна, хотя существуют данные о предрасположенности больных например, с болезнью Реклингаузена (нейрофиброматоз), к возникновению у них глиом головного мозга. Известна связь возникновения медуллобластом у детей с синдромом базально-клеточного невуса (поражение кожи, аномалии скелета, кожи, кистей, стоп и аномалии цнс). Повышенная заболеваемость опухолями головного мозга отмечается у детей с врожденным иммунодефицитом, у детей с атаксией- телеангиоэктазией. Часто опухоль головного мозга возникает как вторая опухоль у детей, страдающих острыми лейкозами, гепатоцеллюлярным раком, адренокортикальными опухолями. Все эти данные свидетельствуют о наличии ряда предрасполающих факторов для развития злокачественных опухолей головного мозга, расшифровать которые и определить их влияние на прогноз предстоит в будущем. Классификация опухолей головного мозга у детей. Гистологическое строение опухолей мозга у детей значительно отличается от такового у взрослых (Табл.10-1). Менингиомы, шванномы, опухоли гипофиза и метастазы из других органов, которые относительно часто поражают головной мозг взрослых больных, очень редко встречаются в детском возрасте. У детей 70% опухолей составляют глиомы. У взрослых опухоли чаще локализуются супратенториально, поражая преимущественно большие полушария, У детей до 1 года тоже доминируют супратенториальные опухоли, и это, главным образом, глиомы низкой степени злокачественности, ПНЕТ (опухоли из примитивной нейроэктодермы), опухоли сосудистых сплетений, тератомы и менингиомы. Первая классификация опухолей головного мозга была предложена в 20-е годы нашего столетия Bailey и Cushing. Эта классификация основана на гистогенезе тканей головного мозга и все последующие классификации имеют в своей основе этот принцип. Супратенториальные опухоли у детей представлены астроцитомами, возникающими во фронтальной, темпоральной и париетальной областях мозга, эпендимомами боковых желудочков и краниофарингиомами. (Табл.8-2) Вообще говоря, любая опухоль головного мозга имеет злокачественное поведение независимо от ее гистологической природы, поскольку рост ее происходит в ограниченном объеме, и независимо от гистологической природы опухоли клиническая картина всех опухолей мозга определяется, главным образом, локализацией опухолевого роста, возрастом и преморбидным уровнем развития больного ребенка. Опухоли цнс могут вызывать неврологические расстройства путем непосредственной инфильтрации или сдавления нормальных структур, либо опосредованно, вызывая обструкцию ликворопроводящих путей. В настоящее время с введением в практику современных методов диагностики возможно достаточно раннее выявление опухоли при условии своевременного направления ребенка с неврологической симптоматикой на КТ и МРТ. Исследование спинно-мозговой жидкости даст информацию о возможном экстракраниальном распространении злокачественного процесса. В редких случаях распространения опухоли за пределы цнс (например, при наличии медуллобластомы) необходимо проведение дополнительных диагностических мероприятий, таких как ОСГ, рентгенография грудной клетки, УЗИ брюшной полости, миелограмма. Прогноз заболевания в очень большой степени зависит от полноты удаления опухоли, что особенно страведливо в отношении высокозлокачественных опухолей, таких как злокачественные астроцитомы, медуллобластомы и ПНЕТ. Однако очень часто радикальная операция сопряжена со значительным повреждением нормальной структуры мозга, что в последующем крайне негативно отражается на неврологическом и психическом статусе выживших больных. Зарубежные исследования последних лет убедительно показали, что неврологический статус больных, леченных по поводу опухолей задней черепной ямки в очень большой степени зависит от того обьема разрушений мозговой ткани, который возник не только в результате роста самой опухоли но и вследствие оперативного вмешательства. Поэтому в идеале оперировать таких детей должен детский нейрохирург, имеющий достаточный опыт в лечении этих больных. В последние годы лучевая терапия прочно вошла в практику стандартного лечения опухолей цнс и ей принадлежит ведущая роль среди консервативных методов лечения этой патологии. Обьем облучения (кранио-спинальное или локальное) и дозы зависят от природы опухоли и ее локализации. (см. раздел ЛТ). В связи с неудовлетворительными результами лечения глиом высокой степени злокачественности и иноперабельных медуллобластом в последнее время большой интерес представляют попытки использования полихимиотерапии при различных опухолях головного мозга, порой с существенным успехом. Астроцитомы подразделяются на две большие группы: низкой (low grade) и высокой (high grade) степени злокачественности. Глиомы низкой степени злокачественности. (Low grade). Более половины глиом у детей гистологически доброкачественны. Low grade (т.е. пилоцитарные и фибриллярные) астроцитомы имеют плеоморфное строение, иногда содержат звездчатые структуры, гигантские клетки и микрокисты. В них наблюдается эпителиальная пролиферация с низкой митотической активностью. Прогноз у этих детей зависит от локализации опухоли и ее резектабельности. Большинство из этих опухолей могут быть радикально удалены. В этих случаях лечение ограничивается операцией. Если радикальная операция невозможна или после операции имеется остаточная опухоль, то вопрос о дальнейшем лечении должен решаться при учете таких факторов как возраст ребенка, морфологическое строение и обьем резидуальной опухоли. Поскольку эти опухоли имеют низкую скорость роста большинство исследователей придерживаются практики «wait and see», т.е. динамического наблюдения с регулярными КТ и ЯМРТ, и приступают к повторному лечению таких детей только в случае прогрессирования опухоли. При невозможности оперативного удаления опухоли показана лучевая терапия на область опухоли в дозе 45-50 Гр. Относительно ХТ при астроцитомах низкой степени злокачественности единого мнения не существует. В настоящее время в ряде зарубежных клиник проходят рандомизированные исследования по применению ХТ у таких больных. Таламические/гипоталамические/(диэнцефальные) глиомы. Чаще всего это доброкачественные опухоли (наиболее часто это пилоцитарные астроцитомы). К моменту диагностики эти опухоли, как правило, вовлекают диэнцефалон, зрительные нервы и зрительный тракт на всем протяжении, вызывая прогрессивное ухудшение зрения и проптоз наряду с симптомами повышенного внутричерепного давления. Локализация опухоли в гипоталамусе вызывает поведенческие проблемы у ребенка. Распространение в гипофизарную область может вызвать преждевременное половое созревание или вторичный гипопитуаризм. Обтурация отверстия Монро ведет к гидроцефалии.Чаще эти опухоли встречаются у детей младше 3 лет. При прогрессировании опухоли у детей старше 5 лет показана локальная лучевая терапия в дозе 55 Гр. Лучевая терапия способствует, по крайней мере, стабилизации процесса в течении 5 лет, хотя часто возникают поздние рецидивы заболевания. При возникновении рецидива химиотерапия является альтернативой лучевой терапии. У детей младшего возраста хорошо зарекомендовала себя комбинация винкристина и дактиномицина с достижением 90% выживаемости больных в течение 6 лет после рецидива (Packer, 1988). Это особенно важно, поскольку применение ХТ дает возможность отложить проведение облучения у маленьких детей. Ряд работ свидетельствуют о высокой эффективности карбоплатина при этом виде опухолей, как впрочем при большинстве глиом низкой степени злокачественности. У старших детей прогноз несколько лучше, чем у малышей и общая выживаемость составляет около 70%. Цифры выживаемости больных колеблются от 40% при интракраниальной локализации до 100% у больных с интраорбитальными опухолями. Анапластические глиомы задней черепной ямки лечатся аналогично глиомам кортикальной локализации, однако в связи с их способностью обсеменять спинно-мозговой канал, эти дети в послеоперационном периоде должны получать краниоспинальное облучение с локальным увеличением дозы, как это применяется при лечении медуллобластом. Адьювантная химиотерапия аналогичная той, что используется при лечении супратенториальных глиом также используется в лечении этих больных. Общая 10-летняя выживаемость после тотального удаления опухоли составляет около 90%, в случае наполного удаления опухоли выживаемость составляет от 67 до 80%. Медуллобластома или ПНЕТ. Как было показано в последние годы, эффективное использование химиотерапии, возможно, позволит снизить лучевые нагрузки у детей с медуллобластомой. Глиомы ствола головного мозга. Лечение таких больных включает локальное облучение в дозе 55 Гр с заметным улучшением неврологического статуса этих больных, однако более, чем в 30% случаев отмечается рецидив заболевания в среднем через 6 месяцев от начала иерапии. В настоящее время в США и Великобритании проводятся исследования об эффективности гиперфракционного облучения и использования агрессивных схем полихимиотерапии в связи с крайне неудовлетворительными отдаленными результатами лечения. Попытки улучшить ситуацию использованием дополнительной химиотерапии пока не привели к значительным успехам, однако обнадеживающие результаты получены в США при использовании препаратов платины. Герминогенные опухоли возникают в головном мозге вследствие патологической миграции герминогенных клеток в период эмбрионального развития. Гистологически эта разнородная группа, включающая герминомы, опухоли эндодермального синуса, эмбриональный рак, хориокарциномы, смешано-клеточные герминогенные опухоли и тератокарциномы, практически неотличима от герминогенных опухолей «классической» локализации. При подозрении на герминогенную опухоль необходимо определять уровень альфа-фетопротеина (АФП) и человеческого бета-хорионического гонадотропина (ХГТ) в ликворе и сыворотке крови. Повышенный уровень АФП и ХГТ выявляется при эмбрионально-клеточных карциномах или смешано-клеточных герминогенных опухолях. Повышенное содержание только ХГТ характерно для хориокарцином. Хотя герминомы чаще негативны по отношению к этим маркерам, однако в ряде работ подчеркивается, что 1/3 больных с герминомами имеет повышенный уровень ХГТ, правда его уровень значительно ниже, чем у больных с хориокарциномой. У всех больных с негерминогенными опухолями пинеальной области эти маркеры опухолей не определяются. Эти опухоли (особенно хориокарциномы и опухоли желточного мешка) имеют вид больших инфильтрирующих образований, которые рано диссеминируют по спинно-мозговому каналу и в 10% случаев метастазируют за пределы цнс (в кости, легкие, лимфатические узлы). Поскольку гистологический тип пинеальной опухоли имеет прогностическое значение, необходима верификация диагноза, если это возможно. Герминомы и астроцитомы (как правило, low grade) имеют лучший ответ на терапию и лучший прогноз. Тератомы и истинно пинеальные опухоли имеют менее благоприятный исход. Худший прогноз имеют больные с негерминомными герминогенными опухолями, которые характеризуются быстрым прогрессированием, приводящим больного к смерти в течение года с момента диагноза. Отсутствие гемато-энцефалического барьера в пинеальной области и успех, достигнутый в лечении герминогенных опухолей за пределами цнс привели к тому, что использование классических схем ХТ, включающих препараты платины, винбластин, VP-16 и блеомицин, дает возможность достичь у 90% больных полной или частичной ремиссии. Пинеальные паренхиматозные опухоли чувствительны к препаратам платины и нитрозомочевине. Пинеацитома и глиомы этой локализации лечатся по схемам, используемым для аналогичных опухолей других локализаций. Прогноз у таких больных во многом зависит от полноты резекции опухоли. При невозможности радикального удаления методом выбора может быть аспирация содержимого кист, но нужно иметь в виду, что больные с нерадикально удаленной опухолью в 75% случаев имеют рецидив заболевания в течение первых 2-5 лет. ЛТ может снизить частоту возникновения рецидивов у больных с неполным удалением опухоли или после дренирования кист. Обычно применяется локальное облучение в дозе 50-55 Гр, что по данным японских ученых может обеспечить уровень излечения до 80%. Роль ХТ у больных с краниофарингиомами неясна в связи с очень немногочосленными опубликованными данными. Это опухоли редко встречаются у детей младшего возраста, более часто они поражают подростков-мальчиков. Обычно они локализуются супратенториально, поражая большие полушария и боковые желудочки. Множественные менингиомы могут встречаться у больных с болезнью Реклингаузена. Благодаря их расположению эти опухоли обычно резектабельны, поэтому в последующем лечении не нуждаются. На небольших сериях больных был показан положительный эффект от использования преоперативной ХТ, сотоящей из ифосфамида, карбоплатина и VP-16, с целью уменьшения размера васкуоляризации опухоли. ОПУХОЛИ СПИННОГО МОЗГА Лимфомы и нейробластомы, иногда возникающие в спинно-мозговом канале, лечатся по соответствующим программам. Примерно 80-90% первичных опухолей спинного мозга составляют глиомы. Реже встречаются эпендимомы и ПНЕТ. Приблизительно половина глиом принадлежат к низкой степени злокачественности и наилучшее лечение для них в настоящее время неизвестно. Изучаются два подхода: широкая резекция или менее агрессивная операционная тактика с последующим локальным облучением. Локальное облучение показано детям с быстрым прогрессированием опухоли и ухудшением неврологической симптоматики. Анапластические глиомы спинного мозга имеют худший прогноз в связи с быстрой диссеминацией по спинно- мозговому каналу уже в дебюте заболевания. В лечении этих больных используется краниоспинальное облучение и адьювантная полихимиотерапия (винкристин, ломустин, препараты платины). Прогноз у детей с опухолями цнс определяется в первую очередь степенью радикальности удаления опухоли, ее гистологической структурой и адекватностью послеоперационного лечения (обьем и доза лучевой терапии, химиотерапия). В последнее время в лечебную программу высокозлокачественных опухолей головного мозга, таких как медуллобластома и ПНЕТ, глиомы высокой степени злокачественности, пинеобластома стали вводиться режимы мегадозной ХТ с последующей аутологичной трансплантацией периферических стволовых клеток. Тщательное наблюдение за больными с опухолями цнс должно включать помимо регулярных неврологических осмотров ряд инструментальных обследований. Кратность необходимых обследований (КТ, ЯМРТ, исследование спинно-мозговой жидкости и пр.) зависит от вида опухоли и степени первоначального распространения. Раннее выявление рецидива заболевания посредством КТ или ЯМРТ (до развития клинических симтомов) дает возможность своевременного возобновления специфической терапии. К сожалению, многие излеченные от опухолей головного мозга дети, имеют в последующем интеллектуальные, эндокринные и неврологические проблемы, как следствие самой опухоли, так и тех лечебных воздействий, которые использовались у ребенка. Поэтому помимо онколога этих детей должны наблюдать эндокринолог, невропатолог и психолог или психиатр.
|
Фундаментальные исследования