gcp стандарты надлежащей клинической практики
Gcp стандарты надлежащей клинической практики
ГОСТ Р ИСО 14155-2014
НАЦИОНАЛЬНЫЙ СТАНДАРТ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ
Надлежащая клиническая практика
Clinical investigations. Good clinical practice
Дата введения 2015-06-01
1 ПОДГОТОВЛЕН Закрытым акционерным обществом «МЕДИТЕСТ» (ЗАО «МЕДИТЕСТ») на основе собственного аутентичного перевода на русский язык международного стандарта, указанного в пункте 4
2 ВНЕСЕН Техническим комитетом по стандартизации ТК 436 «Управление качеством медицинских изделий»
Наименование настоящего стандарта изменено относительно наименования указанного международного стандарта для приведения в соответствие с ГОСТ Р 1.5 (пункт 3.5).
При применении настоящего стандарта рекомендуется использовать вместо ссылочных международных стандартов соответствующие им национальные стандарты Российской Федерации и действующие в этом качестве межгосударственные стандарты, сведения о которых приведены в дополнительном приложении ДА
Введение
Проекты международных стандартов разрабатываются в соответствии с правилами Директив ИСО/МЭК, Часть 2.
Основная задача Технических комитетов заключается в подготовке международных стандартов. Проекты международных стандартов, принятые Техническими комитетами, рассылаются комитетам-членам на голосование. Их опубликование в качестве международных стандартов требует одобрения не менее 75% комитетов-членов, принимающих участие в голосовании.
Следует иметь в виду, что некоторые элементы настоящего стандарта могут быть объектом патентных прав. ИСО не несет ответственности за идентификацию какого-либо одного или всех патентных прав.
ИСО 14155:2011 был подготовлен Техническим комитетом ИСО/ТК 194 «Биологическая оценка медицинских изделий».
Настоящий стандарт включает техническую поправку ИСО 14155:2011/Сог.1:2011, а также отменяет и заменяет ГОСТ Р ИСО 14155-1-2008 и ГОСТ Р ИСО 14155-2-2008.
1 Область применения
В настоящем стандарте рассмотрена надлежащая клиническая практика планирования, проведения, документального оформления и представления результатов клинических исследований, проводимых с участием человека, для оценки безопасности или функциональных характеристик медицинских изделий в целях регулирования.
Принципы, установленные в настоящем стандарте, также применимы ко всем прочим клиническим исследованиям, и их следует придерживаться, насколько это возможно, с учетом характера клинического исследования и национальных регулирующих требований.
В настоящем стандарте определены общие требования, направленные:
— на защиту прав и обеспечение безопасности и благополучия людей;
— обеспечение использования научных подходов при проведении клинического исследования и обеспечение достоверности результатов клинического исследования;
— определение ответственности спонсора и ответственного исполнителя;
— содействие спонсорам, исследователям, этическим комитетам, регулирующим властям и другим органам, вовлеченным в оценку соответствия медицинских изделий.
Настоящий стандарт не применим к медицинским изделиям для in vitro диагностики.
2 Нормативные ссылки
В настоящем стандарте использована нормативная ссылка на следующий международный стандарт*:
3 Термины и определения
В настоящем стандарте применены следующие термины с соответствующими определениями:
3.1 неблагоприятное (нежелательное) воздействие изделия; ADE (adverse device effect; ADE): Неблагоприятное событие, связанное с использованием исследуемого медицинского изделия.
3.2 неблагоприятное (нежелательное) событие; АЕ (adverse event; АЕ): Любое нежелательное медицинское проявление, непредвиденное заболевание или травма, а также нежелательные клинические признаки, включая отклонение лабораторных показателей от нормы у субъекта, пользователя или любого другого лица, которое может быть и не связанным с исследуемым медицинским изделием.
3.3 аудит (audit): Систематическая независимая проверка действий и документов, связанных с клиническими исследованиями, для определения, проводятся ли эти действия и ведутся ли записи данных, анализируется ли точность передаваемых данных в соответствии с CIP, стандартными рабочими процедурами, настоящим стандартом и применимыми нормативными требованиями.
3.4 слепой метод/маскирование (blinding/masking): Метод, при применении которого одной или нескольким участвующим в клиническом исследовании сторонам неизвестно, какое именно лечение назначено субъекту исследования.
3.5 индивидуальная регистрационная карта; CRF (case report forms; CRF): Набор документов в бумажном виде, на электронном или оптическом носителе для каждого субъекта, в которых согласно CIP записана информация, которую необходимо предоставить спонсору.
3.6 клиническое исследование (clinical investigation): Системное исследование с участием одного или более человека в качестве субъекта, проводимое для оценки безопасности или функциональных характеристик медицинского изделия.
3.7 план клинического исследования; CIP (clinical investigation plan; CIP): Документ, в котором установлены обоснование, цели, проект (схема) исследования и предполагаемый анализ, методология, мониторинг, проведение и ведение записей о клиническом исследовании.
3.8 отчет о клиническом исследовании (clinical investigation report): Документ, описывающий проект (схему) исследования и его выполнение, статистический анализ и результаты клинического исследования.
3.9 клинические функциональные характеристики (clinical performance): Результат применения медицинского изделия или оценка субъекта(ов) клинического исследования в отношении медицинского изделия, связанная с его предусмотренным назначением при условии правильного применения к соответствующему(им) субъекту(ам) клинического исследования.
3.10 компаратор (comparator): Медицинское изделие, лечебно-диагностическая процедура (например, активный контроль), плацебо или отсутствие лечения, используемые в контрольной группе при клиническом исследовании.
3.11 контрактная исследовательская организация; CRO (contract research organization; CRO): Физическое или юридическое лицо, которое в рамках договора со спонсором выполняет одну или более обязанностей и функций, связанных с проведением клинического исследования.
3.12 координатор-исследователь (coordinating investigator): Исследователь, назначенный спонсором для координации работы в ходе многоцентрового клинического исследования.
3.13 комитет по мониторингу данных; DMC (data monitoring committee; DMC): Независимый комитет, который может быть создан спонсором для оценки через определенные интервалы времени хода клинического исследования, данных по безопасности или важных выходных параметров функциональных характеристик для формирования рекомендаций спонсору о целесообразности продолжения, приостановки, изменения или остановки клинического исследования.
3.14 отклонение (deviation): Случай (случаи) отступления, умышленного или случайного, от требований CIP.
3.15 недостаток изделия (device deficiency): Несоответствие медицинского изделия требованиям к его идентификации, качеству, надежности, долговечности, безопасности или функциональным характеристикам.
3.16 конечная точка (главная) [endpoint(s)]: Важнейший показатель(и), используемый(е) для проверки основной гипотезы клинического исследования.
3.17 конечная точка (цели) (вторичная) [endpoint(s)]: Показатель(и), используемый(е) для проверки дополнительных гипотез клинического исследования.
3.18 этический комитет; ЭК (ethics committee; ЕС): Независимый комитет, ответственный за анализ клинического исследования в целях защиты прав и обеспечения безопасности и благополучия людей, принимающих участие в клиническом исследовании.
3.19 гипотеза (hypothesis): Утверждение, подвергающееся проверке, основанное на целях и касающееся безопасности или функциональных характеристик исследуемого медицинского изделия, используемое для разработки клинического исследования, которое может быть подтверждено или опровергнуто на основании результатов клинического исследования и статистических вычислений.
3.20 независимый (independent): Не вовлеченный в проведение клинического исследования, за исключением специально делегированной ответственности, для предотвращения предвзятого отношения или конфликта интересов.
3.21 процесс получения информированного согласия (informed consent process): Процесс, в ходе которого лицу предоставляется полная информация и берется добровольное согласие на участие в клиническом исследовании.
3.22 исследовательский центр (investigation site): Учреждение или место, в котором проводится клиническое исследование.
3.23 исследуемое медицинское изделие (investigational medical device): Медицинское изделие, которое в ходе клинического исследования оценивается на предмет безопасности или результативности функциональных характеристик.
Надлежащие фармацевтические практики (Good Practice, GxP)
Отраслевые стандарты серии GxP (GLP/GCP/GMP)
GxP (Good … Practice, Надлежащая … практика) — признанная во всем мире система обеспечения качества лекарственных средств. Система GxP охватывает все этапы жизненного цикла лекарственного средства, от фармацевтической разработки, испытаний, изготовления, хранения до использования конечным потребителем, а именно:
Русский Регистр оказывает услуги по сертификации на соответствие стандартам серии GxP: практикам GLP, GCP и GMP.
GLP. Надлежащая лабораторная практика
GLP (Good Laboratory Practice, Надлежащая лабораторная практика) – система качества, охватывающая организационный процесс и условия, при которых выполняются неклинические исследования лекарственных средств, связанные со здоровьем и экологической безопасностью.
Правила GLP включают в себя:
Национальным аналогом GLP в РФ является стандарт ГОСТ 33044–2014 Межгосударственный стандарт «Принципы надлежащей лабораторной практики», текст которого идентичен GLP.
GСP. Надлежащая клиническая практика
GCP (Good Clinical Practice, Надлежащая клиническая практика) — международный этический и научный стандарт планирования и проведения исследований с участием человека в качестве субъекта, а также документального оформления и представления результатов таких исследований.
Правила GCP призваны обеспечить достоверность результатов клинических испытаний, а также безопасность и охрану прав и здоровья людей, принимающих участие в данных испытаниях в качестве субъектов.
Национальным аналогом GCP в РФ является стандарт ГОСТ Р 52379–2005 «Надлежащая клиническая практика», текст которого идентичен GСP.
GMP. Надлежащая производственная практика
GMP (Good Manufacturing Practice, Надлежащая производственная практика) – международный стандарт, который устанавливает требования к производству и контролю качества лекарственных средств для человека и животных, а также специальные требования к производству активных фармацевтических субстанций и отдельных видов лекарственных средств. Стандарт GMP регулирует и оценивает параметры производства и лабораторной проверки.
Национальным аналогом GMP в РФ является стандарт ГОСТ Р 52249–2009 «Правила производства и контроля качества лекарственных средств», текст которого идентичен GMP.
Gcp стандарты надлежащей клинической практики
ПРИНЦИПЫ НАДЛЕЖАЩЕЙ ЛАБОРАТОРНОЙ ПРАКТИКИ
Principles of good laboratory practice
Дата введения 2015-08-01
Предисловие
Цели, основные принципы и общие правила проведения работ по межгосударственной стандартизации установлены ГОСТ 1.0 «Межгосударственная система стандартизации. Основные положения» и ГОСТ 1.2 «Межгосударственная система стандартизации. Стандарты межгосударственные, правила и рекомендации по межгосударственной стандартизации. Правила разработки, принятия, обновления и отмены»
Сведения о стандарте
1 ПОДГОТОВЛЕН Федеральным государственным унитарным предприятием «Всероссийский научно-исследовательский центр стандартизации, информации и сертификации сырья, материалов и веществ» (ФГУП «ВНИЦСМВ») на основе собственного перевода на русский язык англоязычной версии документа, указанного в пункте 5
2 ВНЕСЕН Федеральным агентством по техническому регулированию и метрологии
3 ПРИНЯТ Межгосударственным советом по стандартизации, метрологии и сертификации (протокол от 20 октября 2014 г. N 71-П)
За принятие проголосовали:
Краткое наименование страны по МК (ИСО 3166) 004-97
Сокращенное наименование национального органа по стандартизации
Минэкономики Республики Армения
Госстандарт Республики Беларусь
4 Приказом Федерального агентства по техническому регулированию и метрологии от 20 ноября 2014 г. N 1700-ст межгосударственный стандарт ГОСТ 33044-2014 введен в действие в качестве национального стандарта Российской Федерации с 1 августа 2015 г.
5 Настоящий стандарт идентичен международному документу OECD, Guide 1:1998* «Принципы надлежащей лабораторной практики» («OECD principles of good laboratory practice», IDT).
Наименование настоящего стандарта изменено относительно наименования указанного международного документа для приведения в соответствие с ГОСТ 1.5 (подраздел 3.6)
7 ПЕРЕИЗДАНИЕ. Апрель 2019 г.
Информация о введении в действие (прекращении действия) настоящего стандарта и изменений к нему на территории указанных выше государств публикуется в указателях национальных стандартов, издаваемых в этих государствах, а также в сети Интернет на сайтах соответствующих национальных органов по стандартизации.
В случае пересмотра, изменения или отмены настоящего стандарта соответствующая информация будет опубликована на официальном интернет-сайте Межгосударственного совета по стандартизации, метрологии и сертификации в каталоге «Межгосударственные стандарты»
Введение
Настоящий стандарт подготовлен в целях гармонизации отечественных норм и правил с международными документами и, в первую очередь, с документом Организации экономического сотрудничества и развития (ОЭСР) «Принципы надлежащей лабораторной практики (GLP)».
В 1995-1996 гг. была сформирована новая группа экспертов, которая осуществила пересмотр документа «Принципы надлежащей лабораторной практики (GLP)». На основе соглашений, достигнутых в ходе работы этой группы, была разработана обновленная версия документа. Данный документ отменяет и заменяет первоначальный документ «Принципы надлежащей лабораторной практики (GLP)», принятый в 1981 г.
Цель «Принципов надлежащей лабораторной практики (GLP)» состоит в том, чтобы обеспечить продвижение применения принципа оценки качества данных, полученных в результате испытаний. Сопоставимость уровня качества данных, полученных в результате испытаний, формирует основание для взаимного признания данных в разных странах. Если отдельные страны могут доверять качеству данных испытаний других стран, можно избежать дублирования испытаний, таким образом сэкономив время и ресурсы. Применение «Принципов надлежащей лабораторной практики (GLP)» позволит избежать создания технических барьеров в торговле и будет способствовать осуществлению защиты здоровья человека и охране окружающей среды.
Стандарт содержит Приложение А (справочное), которое отсутствует в тексте международного документа OECD, Guide 1:1998 OECD principles of good laboratory practice. В Приложении А приведены пояснения для пользователей в части назначения и применения принципов надлежащей лабораторной практики.
1 Область применения
Настоящий стандарт устанавливает Принципы надлежащей лабораторной практики, предназначенные для применения при проведении неклинических исследований безопасности объектов испытаний, содержащихся в лекарственных средствах, пестицидах, косметической продукции, ветеринарных препаратах, пищевых и кормовых добавках, а также химических веществах промышленного назначения. Объекты испытания, чаще всего, являются синтетическими веществами и их смесями, но также могут быть натурального или биогенного происхождения, а в отдельных случаях представлять собой живые организмы. Цель испытаний состоит в том, чтобы получить данные о свойствах объектов испытаний и/или об их безопасности для здоровья человека и/или окружающей среды.
Принципы надлежащей лабораторной практики распространяются на неклинические исследования медицинской и экологической безопасности, которые включают в себя исследования, проводимые в лабораторных, тепличных и полевых условиях. Принципы надлежащей лабораторной практики применимы для всех неклинических исследований медицинской и экологической безопасности, требуемых законодательством в целях регистрации или лицензирования лекарственных средств, пестицидов, пищевых и кормовых добавок, косметической продукции, ветеринарных препаратов и других подобных продуктов, а также химических веществ промышленного назначения, за исключением случаев, особо оговоренных в соответствии с национальным законодательством.
2 Термины и определения
В настоящем стандарте применены следующие термины с соответствующими определениями:
2.1 Принципы надлежащей лабораторной практики
2.1.1 Принципы надлежащей лабораторной практики (Good Laboratory Practice (GLP): Система обеспечения качества, имеющая отношение к процессам организации, планирования, порядку проведения и контролю исследований в области охраны здоровья человека и безопасности окружающей среды, а также оформления, архивирования и представления результатов этих исследований.
2.2 Организация испытательного центра
2.2.1 испытательный центр (test facility): Фактическое место проведения неклинического исследования медицинской и экологической безопасности, где находится коллектив специалистов, помещения и оборудование, необходимые для его выполнения. Если исследования выполняются на нескольких испытательных площадках, то под термином «испытательный центр» понимают совокупность площадок, которые по отдельности или в составе групп участвуют в проведении исследования, включая площадку, на которой находится руководитель исследования.
2.2.2 испытательная площадка (test site): Место проведения какого-либо этапа исследования.
2.2.3 администрация испытательного центра (test facility management): Лицо или лица, официально возглавляющие испытательный центр и ответственные за организацию и соблюдение в нем Принципов надлежащей лабораторной практики.
2.2.4 администрация испытательной площадки (test site management): Лицо или лица (в случае назначения), ответственное(ые) за проведение на ней соответствующего(их) этапа(ов) исследования согласно Принципам надлежащей лабораторной практики.
2.2.5 спонсор (sponsor): Физическое или юридическое лицо, которое инициирует, оформляет заказ, поддерживает и/или утверждает проведение неклинического исследования медицинской и экологической безопасности и несет ответственность за его организацию и финансирование.
2.2.6 руководитель исследования (study director): Лицо, ответственное за проведение неклинического исследования медицинской и экологической безопасности от начала до конца.
2.2.7 ответственный исследователь (principal investigator): Лицо, которое в случае проведения исследования на нескольких испытательных площадках действует от имени руководителя исследования и несет ответственность за переданные в его ведение этапы исследования.
2.2.8 программа обеспечения качества (quality assurance programme): Программа работ, выполняемых персоналом, независимым от проведения исследований, и направленных на обеспечение администрацией испытательного центра соблюдения Принципов надлежащей лабораторной практики.
2.2.9 стандартные операционные процедуры; СОП (standard operating procedures; SOPs): Документированные процедуры, содержащие описание процессов проведения испытаний или другой деятельности, как правило, не представленные детально в планах исследования или руководствах по методам проведения испытаний.
2.2.10 основной план-график (master schedule): Сводка информации, позволяющая оценить рабочую нагрузку и используемая для контроля проведения исследований в испытательном центре.
2.3 Неклиническое исследование медицинской и экологической безопасности
2.3.1 неклиническое исследование медицинской и экологической безопасности (non-clinical health and environmental safety study): Эксперимент или ряд экспериментов, согласно которым объект испытаний подвергают исследованию в лабораторных условиях и условиях окружающей среды, чтобы получить данные о свойствах объекта и/или его безопасности и представить их на рассмотрение регулирующим органам.
2.3.2 краткосрочное исследование (short-term study): Исследование, проводимое широко распространенными методами в течение непродолжительного времени.
2.3.3 план исследования (study plan): Документ, описывающий цели и методологию эксперимента для проведения исследования, а также включающий в себя все поправки, внесенные в эксперимент.
2.3.4 поправка к плану исследования (study plan amendment): Целенаправленное изменение в плане исследования, внесенное после даты начала исследования.
2.3.5 отклонение от плана исследования (study plan deviation): Непреднамеренное отклонение от плана исследования после даты начала исследования.
2.3.6 тест-система (test system): Биологическая, химическая или физическая система в отдельности или в комбинации друг с другом, используемая в исследовании.
2.3.7 первичные данные исследования (raw data): Оригиналы записей и документов испытательного центра или их заверенные копии, отражающие результаты наблюдений и процедуры, проведенные во время исследования.
2.3.8 образец (specimen): Любой материал, взятый из тест-системы для изучения, анализа или хранения.
2.3.9 дата начала эксперимента (experimental starting date): Дата получения первых экспериментальных данных по исследованию.
2.3.10 дата окончания эксперимента (experimental completion date): Дата получения последних экспериментальных данных по исследованию.
2.3.11 дата начала исследования (study initiation date): Дата подписания руководителем исследования плана исследования.
2.3.12 дата окончания исследования (study completion date): Дата подписания руководителем исследования заключительного отчета.
2.4 Объект испытания
2.4.1 объект испытания (test item): Объект, представляющий собой предмет исследования.
2.4.2 стандартный объект (образец), «контрольный» объект (образец) (reference item, «control item»): Объект (образец), используемый для сравнения с объектом испытания, имеющий официально удостоверенный состав.
2.4.3 партия, серия (batch, lot): Определенное количество объекта испытания или стандартного объекта, полученное в течение определенного производственного цикла таким способом, что этот объект имеет однородный характер и должен быть назначен в этом качестве.
2.4.4 носитель (vehicle): Вещество, используемое для смешивания, диспергирования или растворения объекта испытания или стандартного объекта и позволяющее облегчить его введение в тест-систему.
3 Принципы надлежащей лабораторной практики
3.1 Организация и персонал испытательного центра
3.1.1 Обязанности администрации испытательного центра
3.1.1.1 Администрация испытательного центра должна гарантировать, что принципы надлежащей лабораторной практики будут соблюдены в полном объеме.
Gcp стандарты надлежащей клинической практики
6. Испытание следует проводить в соответствии с протоколом, в отношении которого заранее получено одобрение/положительное решение ЭК.
7. Ответственность за оказание субъектам испытания медицинской помощи и принятие решений медицинского характера может взять на себя только квалифицированный врач.
8. Все лица, участвующие в проведении клинического исследования, должны иметь образование, профессиональную подготовку и опыт, соответствующие выполняемым функциям.
9. До включения субъекта в клиническое испытание необходимо получить его добровольное информированное согласие.
10. Регистрировать, обрабатывать и хранить всю получаемую в ходе клинического испытания информацию следует таким образом, чтобы обеспечить корректное представление, интерпретацию и верификацию данных.
11. Необходимо обеспечить конфиденциальность документов, позволяющих установить личность субъекта, при соблюдении прав на неприкосновенность частной жизни и конфиденциальность согласно существующим регуляторным требованиям.
12. Производство и хранение исследуемых препаратов, а также обращение с ними должны осуществляться в соответствии с принципами надлежащей производственной практики. Препараты необходимо применять в соответствии с утвержденным протоколом.
13. Следует использовать систему методик, обеспечивающих качество клинического испытания во всех его аспектах.
После того как получено одобрение/благоприятное мнение ЭК относительно конкретного протокола, необходимо четко придерживаться позиций этого протокола при проведении клинического исследования. Только в таком случае решение об этической приемлемости исследования остается правомерным. Для реализации этого принципа регулярно контролируется выполнение исследователем требований протокола, внесение существенных поправок в материалы испытания предварительно одобряется ЭК, спонсор осуществляет мониторинг исследования на всем его протяжении [1]. Особенно важно, чтобы в строжайшем соответствии с одобренным протоколом проводились мероприятия, имеющие непосредственное отношение к соблюдению прав и гарантированию благополучия участников исследования, качеству и целостности данных об эффективности и безопасности исследуемого препарата. Такими основными моментами являются процедуры полного информирования участников и получения их добровольного согласия до начала каких-либо процедур исследования, отбор участников в соответствии с критериями включения и исключения, назначение испытуемым исследуемого лекарственного средства согласно инструкциям, приведенным в протоколе, наблюдение за участниками и тщательный сбор ключевых параметров безопасности и эффективности, незамедлительное сообщение спонсору обо всех серьезных нежелательных явлениях.
Первым этапом осуществления этого базового принципа является разработка и написание четкого и ясного протокола клинического исследования (раздел 6 ICH GCP). Спонсор клинического исследования должен убедиться и задокументировать то, что исследователь ознакомлен с протоколом и согласен выполнять его требования. Для этого, как правило, в контракте с исследователем и/или клинической базой прописывается обязательство проводить клиническое исследование в соответствии с принципами надлежащей клинической практики, соответствующими регуляторными требованиями и протоколом клинического исследования. Кроме того, протокол должен быть подписан полномочным представителем спонсора и ответственным исследователем на каждой клинической базе. Во время исследования соблюдение протокола на каждой клинической базе контролируется как ответственным исследователем, так и представителями спонсора (мониторами). Основную ответственность за соблюдение протокола несет главный (ответственный) исследователь.
1. Как состав и деятельность ЭК, описанные в ICH GCP, обеспечивают его независимость?
Согласно ICH GCP ЭК должен состоять из достаточного количества членов (минимум 5 человек), которые вместе обладают необходимой квалификацией и опытом для оценки научных, медицинских и этических аспектов предложенного клинического исследования. Указано также, что хотя бы один из членов ЭК не должен иметь отношения к научной деятельности, и хотя бы один — быть независимым от клинической базы. В связи с этим необходимо отметить, что в соответствии с рекомендациями ВОЗ [2] предпочтительно, чтобы решения ЭК выносились путем консенсуса, то есть только тогда, когда все члены ЭК согласны с тем или иным решением. Кроме того, в разделе 3.2. ICH GCP указано, что только члены ЭК, не зависимые как от спонсора, так и от исследователя, могут принимать участие в голосовании/принятии решения.
«На всех стадиях эксперимента следует проявлять максимальное внимание и мастерство как со стороны организаторов, так и участников эксперимента» [3]. С одной стороны, реализация этого принципа осуществляется ответственным исследователем, который должен обеспечить рациональное распределение обязанностей внутри исследовательской команды и поручать задания, связанные с принятием медицинских решений, только персоналу с соответствующим уровнем квалификации. С другой — спонсор клинического исследования обращает внимание на квалификацию ответственного исследователя и состав его команды при выборе клинической базы. ЭК, выполняя свою основную функцию — обеспечение защиты прав и благополучия участников исследования, — также оценивает и адекватность квалификации исследователя, вспомогательного персонала и возможности клинической базы. Согласно приказу МЗ Украины от 17.05.2007 г. № 245 «Об утверждении Порядка определения специализированных лечебно-профилактических учреждений, в которых могут проводиться клинические испытания лекарственных средств» все врачи клинической базы, которые будут принимать участие в клиническом испытании, должны иметь необходимую квалификацию, стаж работы не менее 3 лет [4].
1. Что подразумевает ICH GCP под ответственностью исследователя за медицинскую помощь испытуемым?
Исследователь несет ответственность за защиту прав, безопасности и благополучия участников исследования, находящихся под его наблюдением, в течение всего клинического испытания. Эта ответственность подразумевает обязанность исследователя обеспечить доступ пациента к надлежащим стандартам медицинской помощи при нарушениях здоровья, возникших в результате участия в испытании или воздействия изучаемого препарата, а также возможность исследователя или другого квалифицированного медицинского работника при необходимости безотлагательно оказать такую помощь во время испытания.
Кроме необходимости в соответствующем медицинском образовании и квалификации, о которых шла речь в предыдущем пункте, каждый член исследовательской команды (в том числе младший и средний медицинский персонал, администраторы и др.) должен иметь полное представление о тех конкретных функциях, которые ему делегированы или могут быть делегированы на протяжении клинического исследования. Сотрудники исследовательского центра должны быть ознакомлены с принципами надлежащей клинической практики, понимать необходимость и обеспечивать соблюдение прав и сохранение благополучия субъектов исследования, ориентироваться в национальном законодательстве.
1. В чем заключается ответственность исследователя в реализации данного принципа?
Исследователь должен понимать и иметь достаточный уровень квалификации для выполнения всех процедур клинического исследования, а также лично контролировать выполнение делегированных полномочий членами исследовательской команды. Кроме того, исследователь гарантирует (и берет на себя ответственность), что у всех сотрудников клинической базы, которые будут принимать участие в клиническом испытании, есть необходимая квалификация, уровень образования и навыки, соответствующий опыт, которые необходимы для выполнения порученных им заданий в рамках клинического исследования.
Так, исследователи, которые проводят клинические исследования для последующей подачи их результатов в Управление по контролю за пищевыми продуктами и лекарственным средствам США (Food and drug Administartion — FDA), знакомы с формой FDA 1572. Подписывая ее, каждый исследователь берет на себя ответственность проводить исследование в соответствии с протоколом, лично осуществлять надзор за всеми процедурами, обеспечить выполнение сотрудниками клинической базы всех необходимых требований и др. Перед началом клинического исследования (или перед введением в команду нового сотрудника) исследователь обязан убедиться в том, что сотрудники знакомы с протоколом клинического исследования и исследуемым препаратом, получили адекватное обучение для выполнения своих обязанностей, связанных с исследованием, знают о своих обязанностях по защите прав, безопасности и благополучия субъектов клинического исследования, знакомы с требованиями надлежащей клинической практики и национального законодательства к проведению клинических исследований.
Этот принцип напрямую вытекает из принципа уважения к человеку, изложенному в п. 1. Необходимость получения добровольного информированного согласия указана во многих основополагающих документах, в том числе в Конвенции по гражданским и политическим правам человека ООН [5], Хельсинкской декларации [6], Бельмонтском отчете [7] и др. Принцип реализуется путем организации процесса информирования каждого потенциального участника исследования о его сути, рисках, возможных благоприятных последствиях, обеспечения понимания потенциальным участником предоставленной ему информации, и получения его письменного согласия на участие. В некоторых случаях информируют не участника, а его законного представителя, который и дает свое согласие. Важной позицией является определение согласия — «добровольного» и «информированного».
Ответственность за реализацию и надзор за процессом информированного согласия несут все стороны. ЭК ответственен за экспертизу формы информированного согласия — она должна быть полной, исчерпывающей, соответствовать другим документам исследования, но в то же время не изобиловать медицинской терминологией и быть доступной. Кроме того, ЭК имеет право запрашивать изменения к информации для участников, если посчитает необходимым, и следить за соблюдением процедуры информирования участников исследования на клинической базе (в соответствии со стандартными операционными процедурами ЭК). Исследователь должен убедиться, что члены исследовательской группы, которым делегирована обязанность информировать участников исследования, получили соответствующую подготовку (как в вопросах исследовательской этики, так и по конкретному протоколу), что используемая форма информированного согласия была одобрена ЭК, а также, что письменное информированное согласие получено у каждого участника исследования или его законного представителя до каких-либо процедур, связанных с исследованием. Спонсор должен обеспечить мониторинг исследования на клинических базах, для того чтобы убедиться, что информированное согласие было получено своевременно у каждого участника исследования. Регуляторные органы могут проводить инспекции всех задействованных сторон на предмет соблюдения соответствующих регуляторных требований.
1. Что подразумевается под «уязвимыми» участниками исследования или популяциями?
В общем, все пациенты и здоровые добровольцы, принимающие участие в клиническом исследовании, должны рассматриваться как «уязвимые» по сути, потому что во время проведения исследования они подвергаются или могут подвергаться воздействию исследуемого препарата, знания об эффективности и безопасности которого неполны и недостаточны, кроме того, субъекты исследования могут быть подвержены влиянию многих факторов (социальных, культурных, экономических, психологических, медицинских), которые изменяют способность человека принимать рациональные решения для защиты собственных интересов. Некоторые виды «уязвимости» легко распознать — например заключенные, пациенты домов престарелых и интернатов, лица с серьезно сниженным интеллектом, дети. Другие виды могут быть не так очевидны — например, бездомные или нищие, пациенты с неизлечимыми заболеваниями на поздних стадиях и др. Кроме того, во время участия в исследовании условия жизни и/или состояние здоровья пациента/добровольца может измениться и повлечь за собой изменение его «уязвимости». В Международном руководстве по этике CIOMS [8] (комментарий к разделу 13) «уязвимые» лица определены как лица, которые относительно (или абсолютно) не в состоянии защищать собственные интересы. Более формально, они могут иметь недостаточно сил, умственных способностей, образования, ресурсов, влияния, необходимых для защиты их собственных интересов. Более подробное определение «уязвимости» можно найти в п. 1.6 ICH GCP.
2. Может ли исследователь включать в клиническое исследование своих сотрудников (подчиненных) или их детей?
Нет абсолютного ответа на этот вопрос. Например, FDA прямо не отрицает возможности участия сотрудников исследовательского центра в исследовании в качестве испытуемых, если они подходят по всем критериям включения/исключения [9]. Однако определение «уязвимых» лиц, приведенное в п. 1.6 ICH GCP, включает в том числе и группы с иерархической структурой, в частности студентов медицинских учебных заведений, субординаторов и сотрудников лабораторий, работников фармацевтических компаний, др. Исходя из этого определения, сотрудников исследовательского центра можно расценить как «уязвимую» группу лиц, и не рекомендовать включать их в исследование без дополнительной консультации с ЭК. Необходимо помнить, что часть ответственности за набор пациентов всегда остается за спонсором и ЭК, так как они могут вводить свои ограничения, например, прописывая их в протоколе (спонсор) или создавая соответствующие процедуры и руководства в письменном виде (ЭК).
Кроме этической стороны вопроса, участие сотрудника клинической базы в исследовании в качестве испытуемого может отрицательно влиять на его способность выполнять свои обязанности как члена исследовательской команды, а также приводить к возникновению дополнительной системной ошибки, поскольку сотрудник центра имеет доступ к большему количеству информации, чем обычный пациент (включая протокол, брошюру исследователя, регулярные отчеты по безопасности, медицинские карты других пациентов и т.д.), что может искажать восприятие им состояния собственного здоровья. В любом случае, должен обеспечиваться необходимый уровень защиты таких субъектов, так как их желание принять участие в клиническом исследовании может быть связано с ожиданием реальных или воображаемых преимуществ, или опасением негативных последствий в случае отказа. Несовершеннолетние дети сотрудников клинического центра оказываются в такой ситуации «вдвойне уязвимой» группой — с одной стороны, по показателю возраста, а с другой, в соответствии с описанным выше.
Этот принцип охватывает концепцию качества и целостности данных, а также необходимые процедуры обработки данных и хранения документов. Реализация его осуществляется путем применения базовых элементов обеспечения качества и целостности данных, соблюдения протокола клинического исследования, а также необходимых процедур по сбору, документированию, хранению и анализу данных клинического исследования, предоставлению отчетности, подготовке и хранению обязательной документации (включая первичную документацию) на протяжении всего исследования и после него.
Под качеством данных понимают основные характеристики каждого их элемента. В частности, качественные данные являются точными, читабельными, полными, оригинальными, записаны одновременно с описываемым действием, есть возможность соотнесения данных с конкретным человеком, который их документировал. Целостность данных является характеристикой всего массива данных, который должен быть надежным, внутренне согласованным и поддающимся проверке.
1. Предусмотрены ли в ICH GCP какие-либо конкретные требования относительно документации клинического исследования?
Обязанности исследователя по ведению и хранению документации, а также предоставлению доступа к ней (что обеспечивает корректную верификацию), отражены в п. 4.9.1–4.9.2 ICH GCP, обязанности спонсора — в п. 5.15.1 и 5.15.2, а обязанности ЭК — в п. 3.4. Кроме этого, требования к хранению, соблюдению конфиденциальности и другим действиям с электронными данными описаны, например, в законодательстве США (21 CFR Part 11) [10].
Реализация данного принципа обеспечивается путем соблюдения прав на неприкосновенность частной жизни и конфиденциальность согласно соответствующим регуляторным требованиям. При этом спонсор должен удостовериться в том, что клинические базы предоставляют доступ к необходимой информации мониторам и представителям ЭК, регуляторных органов и информируют участников исследования о вероятности такого доступа. ЭК во время экспертизы формы информированного согласия должен убедиться что эти документы содержат достаточную информацию о рисках, связанных с раскрытием частной информации субъекта, о процедурах, которые применяются для обеспечения конфиденциальности, а также перечень лиц, которые могут иметь доступ к этим данным. Основную ответственность за соблюдение конфиденциальности относительно информации о субъектах исследования несет исследователь.
Ответственностью исследователя является соблюдение процедур (в том числе соответствующих законодательных требований), направленных на сохранение конфиденциальности частной информации субъекта, а также контроль за их выполнением всеми членами исследовательской группы.
1. Какие меры предусмотрены для защиты конфиденциальной информации при проведении клинических исследований?
Медицинские данные каждого пациента, участвующего в клиническом исследовании (кроме данных в первичной медицинской документации), сохраняются и обрабатываются в кодированном виде, то есть без привязки к идентифицирующим данным (например фамилии и имени, адресу проживания, месту работы, номеру паспорта или медицинской карты и др.). Доступ ко всей информации, имеющей отношение к клиническому исследованию, ограничен. Как правило, перечень лиц, имеющих или при определенных обстоятельствах могущих иметь прямой доступ к медицинским данным пациента, приводится в информации для пациента, которая предоставляется ему до подписания информированного согласия. Единственный документ, позволяющий четко соотнести закодированные записи с медицинскими картами определенных пациентов, так называемый идентификационный список, хранится отдельно от закодированных записей и не передается спонсору клинического исследования.
Необходимость применения принципов надлежащей производственной практики в клинических исследованиях обоснована двумя основными позициями: (1) нельзя (неэтично, в соответствии с вышеизложенным) подвергать участников клинического исследования дополнительному риску, связанному с неудовлетворительным качеством исследуемого препарата, недостаточной его безопасностью и эффективностью, чистотой и т.д. в связи с неудовлетворительным производством; (2) для того чтобы делать выводы об эффективности/безопасности исследуемого препарата на основании одного или нескольких исследований, различные серии этого препарата должны соответствовать друг другу, а также предполагаемому «серийному» производству (поэтому любые изменения производственного процесса на всем протяжении разработки препарата должны быть четко задокументированы).
Принципы надлежащей производственной практики (Good Manufacturing Practice — GMP), имплементированные в странах Евросоюза, например, детально изложены в соответствующем руководстве (The Rules Governing Medicinal Products in The European Community, Vol. 4. EU Guidelines to Good Manufacturing Practice Medicinal Products for Human and Veterinary Use. Brussels, 03 October 2005). Приложение 13 этого документа («Производство исследуемых лекарственных средств») посвящено именно производству, хранению, отправке, переэтикетировке и др. исследуемых препаратов (ему соответствует приложение L украинских GMP (Руководство МЗ Украины 42-01-2001) «Производство исследуемых лекарственных средств»).
1. Содержатся ли какие-либо требования, связанные с принципами надлежащей производственной практики, непосредственно в ICH GCP?
С учетом того, что основная ответственность за все клиническое исследование, включая качество исследуемого препарата, лежит на спонсоре, требования, связанные с применением принципов надлежащей производственной практики, содержатся в соответствующем, пятом разделе ICH GCP, а именно в п. 5.13 и 5.14.
Первый раздел ICH GCP (Глоссарий) содержит следующее толкование термина «обеспечение качества» (quality assurance): «все запланированные и систематические действия, предпринятые, чтобы удостовериться в том, что исследование проводится, а данные генерируются, собираются и сообщаются в соответствии с надлежащей клинической практикой и применимыми регуляторными требованиями». При этом контроль качества (quality control) в ICH GCP определяется как комплекс мероприятий, являющийся частью системы обеспечения качества и направленный на проверку выполнения всех требований к качеству деятельности, связанной с клиническими исследованиями.
Система контроля и обеспечения качества должна быть прописана в стандартных операционных процедурах, внедряться всеми сторонами (спонсором, клинической базой, ЭК, регуляторными органами) и на всех этапах планирования и проведения клинического исследования (от разработки протокола до хранения и обработки собранных данных).
1. Есть ли необходимость излагать все инструкции, описывающие относящиеся к клиническому исследованию действия, в письменном виде? Почему?
Необходимость достаточно подробного, понятного (хотя зачастую и краткого) письменного (графического) представления инструкций, связанных с исследованием (что включает не только протокол с описанными в нем процедурами, но, например, и рекомендациями по забору крови, измерению артериального давления, заполнению документации и т.д.), а также ознакомления с этими инструкциями всех членов исследовательской команды заключается в требовании обеспечить единообразие выполняемых процессов и, соответственно, большую достоверность результатов и минимизацию ошибок. Эту же функцию выполняют и стандартные операционные процедуры клинической базы. n
1. Приказ МЗ Украины от 13.03.2006 г. № 66 «Об утверждении Порядка проведения клинических испытаний и экспертизы материалов клинических испытаний».
2. WHO Operational Guidelines for Ethics Committees that Review Biomedical Research. TDR/PRD/ETHICS/2000.1.
3. Trials of War Criminals before the Nuremberg Military Tribunals under Control Council Law No. 10, Vol. 2, pp. 181-182. Washington, D.C.: U.S. Government Printing Office, 1949.
4. Приказ МЗ Украины от 17.05.2007 г. № 245 «Об утверждении Порядка определения специализированных лечебно-профилактических учреждений, в которых могут проводиться клинические испытания лекарственных средств».
5. United Nations, Treaty Series, Vol. 999. Accessed in untreaty.un.org/English/access.asp.
6. World Medical Association Declaration of Helsinki. Ethical Principles for Medical Research Involving Human Subjects. Adopted by the 18th WMA General Assembly, Helsinki, Finland, June 1964, and amended 1975, 1983, 1989, 1996, 2000 (http://www.wma.net/).
7. The Belmont Report: Ethical Principles and Guidelines for the Protection of Human Subjects of Research, Report of the National Commission for the Protection of Human Subjects of Biomedical and Behavioral Research, Department of Health, Education and Welfare, The National Commission for the Protection of Human Subjects of Biomedical and Behavioral Research, April 18, 1979 (ohsr.od.nih.gov).
8. Council for International Organizations of Medical Sciences International Ethical Guidelines for Biomedical Research Involving Human Subjects, 2002 (http://www.cioms.ch/).
9. Good Clinical Practice: Question&Answer Reference Guide/Edited by M.P. Mathieu — Barnett International — May 2007.
10. 21 CFR Part 11. Electronic Records; Electronic Signatures/62 FR 13464, Mar 20, 1997.