генетические факторы отделы мозга
Ученые составили каталог генов-регуляторов структуры коры головного мозга
Ученые выделили 150 генетических локусов, отвечающих за развитие коры больших полушарий головного мозга. Проанализировав сканы головного мозга и генетический материал более 50 тысяч человек, ученые выделили гены, полиморфизм которых отвечает за различия как в объеме, так и площади структур коры, отвечающих за когнитивные функции. В будущем это поможет подробнее изучить генетические факторы развития многих нейрокогнитивных и психических заболеваний. Препринт статьи выложен на сайте bioRxiv.
Кора больших полушарий головного мозга — наиболее важный для высших когнитивных функций отдел. Когнитивные способности, в свою очередь, сильно зависят от структуры коры больших полушарий, а точнее — от толщины и размера тех областей, которые принимают участие в соответствующих процессах. Кроме того, структура коры отвечает за уровень риска нейрокогнитивных заболеваний.
Близнецовые исследования и исследования, проведенные на материале членов одной семьи, показывают, что различия в структуре коры во многом обусловлены генетическими факторами. Тем не менее, о специфических генах, отвечающих за вариативность структуры определенных отделов коры больших полушарий, известно довольно мало. Заняться поиском соответствующих генетических вариантов решила группа биологов и генетиков под руководством Катрины Грэсби (Katrina Grasby) из Медицинского исследовательского института QIMR в Бергхофере, Австралия. Для этого они изучили МРТ-снимки и генетический материал (с помощью метода полногеномного поиска ассоциаций, genome-wide association study, сокращенно GWAS) 35660 людей разных возрастов.
Ученые сосредоточились на изучении как глобальной структуры (объема и площади), так и структуры 34 билатеральных отделов коры больших полушарий. На основе данных о средних двух пространственных параметрах структуры коры ученые выделили 70 фенотипов, а с помощью полногеномного анализа выделили те генетические локусы, которые отвечают за принадлежность к какому-либо из них.
Карта изученных отделов коры больших полушарий
Grasby et al. / bioRxiv 2018
Так как структура коры больших полушарий во многом отвечает не только за эффективность работы когнитивных функций, но и за развитие нейрокогнитивных и психических заболеваний и состояний, поиск генетических локусов, которые обуславливают ее различия, очень важно. В будущем, по мнению авторов, полученные данные могут быть полезны для выявления факторов риска развития, к примеру, болезни Паркинсона, депрессии и деменции.
Прошлой осенью ученым также удалось обнаружить локусы, отвечающие за отличие человеческого мозга от мозга остальных приматов. Оказалось, что основным различием является разница в экспрессии генов, отвечающих за биосинтез различных нейромедиаторов, в частности — дофамина.
Свежее
Генетики нашли предков иберийцев ранней бронзы в Центральной Европе
Химики получили соединение со связью калифорний-углерод
Американцы представили пончикоподобный дрон для обследования помещений
Астроном-любитель помог отыскать кандидата в спутник галактики в созвездии Треугольника
Breakthrough Initiatives создаст космический телескоп для поиска экзопланет у Альфы Центавра
Нашли опечатку? Выделите фрагмент и нажмите Ctrl+Enter.
Генетические факторы отделы мозга
Недоразвитие интеллекта может быть следствием влияния многих факторов, нарушающих развитие и созревание мозга. Эти факторы многочисленны — как внешнесредовые, так и эндогенные, наследственно обусловленные. В большинстве случаев они выступают в сложном взаимодействии и единстве. Только среди экзогенных вредностей известно более 400 агентов, действие которых во время беременности способно нарушить процессы эмбриогенеза [Барашнев Ю. И., 1971]. В связи с тем что именно нервная ткань наиболее чувствительна к самым разнообразным тератогенным влия ниям, эти факторы могут быть причиной антенатально обусловленной умственной отсталости. Но существуют и патогенные факторы перинатального и раннего постнатального периодов — гипоксия, нейроинфекции, различные соматические заболевания (особенно первых месяцев жизни) и др Особенно важную роль в развитии умственной отсталости играют наследственные факторы, различные как по механизмам воздействия, так и по характеру проявления наследственной патологии. Наконец, на возникновение психического недоразвития влияет дефицит сенсорной стимуляции в раннем возрасте, т. е. психическая депривация [Проселкова М. О. и др., 1995; Коновалова В. В., 1996; Heber R., 1978].
Разнообразие патогенных факторов и неспецифичность умственной отсталости как признака затрудняют оценку причинно-следственных связей в патогенезе умственной отсталости. Это отражается даже на показателях распространенности наследственных форм олигофрении. Их доля в общей массе лиц с умственной отсталостью колеблется от 22 до 90 %.
Существует гипотеза, в соответствии с которой в этиологии психического недоразвития различают два принципиально различных ряда факторов. Она была сформулирована J. Roberts еще в 1950 г. Первый ряд факторов относится к умственной отсталости более тяжелой степени. Он представлен совокупностью наследственных и внешнесредовых факторов, каждый из которых резко изменяет фенотип. В связи с этим N. Morton и соавт. (1977) называли эти факторы «мегафенными». Часто таким фактором является наследственный — хромосомные аберрации, мутантные гены и т. п. Средовые же воздействия в этом случае относятся к так называемым случайно-средовым явлениям (травмы, нейроинфекции и т. д.). Второй ряд факторов относится к умственной отсталости более легкой степени. Ее связывают с действием «микрофенных» факторов, имеющих наследственный и ненаследственный компоненты и дающих суммарный эффект. Наследственные компоненты рассматриваются как конституциональные особенности, отражающие семейную отягощенность, а внешнесредовые — как сумма отрицательных воздействий среды (биологического и культурально-семейного характера), препятствующих развитию интеллекта ребенка в рамках его генетического потенциала. Выделение мегафенных и микрофенных факторов, естественно, не является абсолютным и скорее отражает лишь общую тенденцию повышения доли мегафенных причин при большей тяжести интеллектуального дефекта.
В связи с приведенной гипотезой представляет интерес сопоставление умственной отсталости легкой и тяжелой степени (табл. 6).
Таблица 6. Клинико-биологические и социальные особенности умственной отсталости разной степени
Степень умственной отсталости
Клиническая оценка степени тяжести
Дебильность, пограничная умственная отсталость
Имбецильность, идиотия, тяжелая умственная отсталость
Обозначение в литературе
Семейная, недифференцированная, семейно-культуральная, семейная доклиническая
Биологическая, патологическая, клиническая
Частота в популяции
1—3 % (с большими колебаниями показателей в разных источниках)
Распределение по полу
Отсутствие различий или незначительное преобладание мужчин
Двигательная расторможенность, соматическая и неврологическая патология, эпилептиформный синдром
Нормальная или повышенная
Отсутствует или резко снижена
Родители и сибсы часто умственно отсталые или с низкой нормой интеллекта; алкоголизм; преступность
Родители, как правило, интеллектуально полноценны, сибсы могут быть умственно отсталыми
Мультифакториальное наследование заболевания; реже болезнь, обусловленная одним геном и хромосомными нарушениями; незначительная роль экзогенных факторов
Экзогенно обусловленное заболевание, редкие случаи наследования болезни по рецессивному типу и обусловленное хромосомными аномалиями
Цели и возможности медицинской и педагогической помощи больному и семье
Обучение и воспитание, трудоустройство
Медико-генетическое консультирование семьи; социальное устройство больного, патогенетическое лечение некоторых дефектов обмена
Приведенные в табл. 6 сведения позволяют понять некоторые хорошо известные клиницистам наблюдения, а именно: рождение детей с глубоким слабоумием у интеллектуально полноценных родителей; семейное накопление случаев легкой умственной отсталости, особенно в семьях, где родители и сибсы отличаются интеллектуальным уровнем ниже популяционного. Соматическая и неврологическая патология при легкой и умственной отсталости, как правило, отсутствует, при тяжелой — встречается весьма часто.
При обследовании умственно отсталого ребенка всегда следует стремиться к определению этиологического фактора, играющего основную роль в возникновении интеллектуального дефекта, хотя в большинстве случаев это представляет весьма сложную задачу. Наиболее часто диагностируются наследственно обусловленные заболевания, причем основная часть специфических наследственных форм выявляется не с помощью лабораторных генетических методов, а по определенной для каждого заболевания клинической симптоматике (по соматоневрологическим признакам). Значительно реже «нозологические генетические единицы» диагностируются цитогенетическими методами; на долю биохимической диагностики приходится не более 1—2 % [Марничева Г. С. и др., 1979; E. G. Kaveggia et al., 1971]. Внешнесредовые причины достоверно определяются только в тех случаях, когда имеется специфика поражения (тератогенное действие алкоголя, вируса краснухи и т. п.) или есть указания на нормальное развитие ребенка до воздействия какого-либо фактора, например до заболевания энцефалитом, травмы и т. д. В остальных случаях следует говорить о вероятном влиянии той или иной отмеченной в анамнезе вредности. В целом среди тяжелых форм умственной отсталости этиологию удается установить в 20—40 % случаев, среди легких форм — значительно реже (10—12 %).
Выраженная умственная отсталость без специфической клинической картины в значительной степени является наследственно обусловленной. Именно в этой группе в 1943 г. J. Marth и J. Bell установили сцепление с Х-хромосомой одной из форм олигофрении, которая получила название «умственной отсталости с ломкой Х-хромосомой» («синдром Х-ломкой хромосомы», «синдром фрагильной хромосомы», «синдром Мартина — Белл»).
Большое значение в генезе недоразвития мозга и врожденного слабоумия придается интра- и перинатальной гипоксии, которая связана со многими причинами, вызывающими нарушение развития плода: тяжелые хронические заболевания матери во время беременности (сердечно-сосудистая недостаточность, болезни крови, почек, эндокринопатии), неправильное положение и предлежание плода, быстрые или затяжные роды, нарушение циркуляции крови в сосудах пуповины, аномальное строение плаценты, слабость родовой деятельности и др. Однако установление этих причин в каждом конкретном случае вызывает большие трудности и, как правило, является лишь предположительным.
С поражением мозга в пренатальном периоде связано подавляющее большинство случаев умственной отсталости, в то время как роль перинатальной патологии довольно скромна — 7—8 % (главным образом гипоксия) [Gustavson K. H., 1977; Blomquist H. K., 1982]. В постнатальном периоде в качестве этиологических факторов умственной отсталости чаще выступают нейроинфекции (энцефалиты, менингоэнцефалиты), дистрофические заболевания, тяжелые интоксикации, черепно-мозговые травмы, состояния клинической смерти, перенесенные в первые годы жизни [Сухарева Г. Е., 1965, и др.].
Особенно сложным является установление у больных причин возникновения легких, клинически неспецифичных форм интеллектуального недоразвития, которые наблюдаются у основной части умственно отсталых лиц. Эту умственную отсталость характеризуют корреляция с отрицательными микросоциальными условиями, с одной стороны, и семейное накопление случаев интеллектуального недоразвития, т. е. передача умственной отсталости из поколения в поколение, — с другой.
В известной работе E. Reed, S. Reed (1965) в процессе обследования 82 тыс. умственно отсталых лиц было установлено, что 36 % из них имеют одного или обоих умственно отсталых родителей: это означает, что 1—2 % умственно отсталых лиц одного поколения обусловливают 36 % всех случаев умственной отсталости следующего поколения. Вместе с тем сам факт семейной передачи интеллектуального дефекта при легкой недифференцированной умственной отсталости не поддается прямой интерпретации, поскольку в семьях умственно отсталых очень высок уровень отрицательных не только социально-средовых, но и биологических влияний, которые также могут оказывать негативное действие на развитие ребенка. Это подтверждается работами по изучению развития близнецов и приемных детей [Dekaban A., 1968; Caspar E., 1977, и др.]. Рассматриваемую группу умственной отсталости, клинически и патогенетически неоднородную, принято обозначать «семейная недифференцированная умственная отсталость».
На основе изложенного можно сделать вывод о том, что генез легкой умственной отсталости с неспецифической клинической картиной может быть различным: 1) биологическое поражение мозга вследствие внутриутробных, пери- и постнатальных средовых воздействий; 2) специфическое биологическое поражение мозга вследствие неполного проявления одного из мутантных генов, а также у гетерозигот; 3) неспецифические генетические (конституционально-семейные) факторы; 4) социальные условия, препятствующие достижению ребенком оптимального психического развития в рамках его генетического потенциала. Последние две группы факторов выступают в большинстве случаев в тесном взаимодействии.
О патогенезе умственной отсталости в целом правильнее говорить как о патогенезе заболеваний, при которых одним из симптомов является нарушение развития мозга. Сложность этой проблемы очевидна, так как даже при таком изученном заболевании, как болезнь Дауна, патогенез собственно интеллектуального дефекта далеко не ясен.
Однако имеются и общие для всех форм интеллектуального недоразвития патогенетические звенья. Среди них важная роль принадлежит так называемому хроногенному фактору, т. е. периоду онтогенеза, в котором происходит поражение развивающегося мозга. Различные патогенные факторы (как генетические, так и экзогенные), действуя в один и тот же период онтогенеза, могут вызывать сходные изменения в мозге, которые характеризуются идентичными или сходными клиническими проявлениями, в то время как один и тот же этиологический фактор, воздействуя на различных этапах онтогенеза, может вызывать разные последствия [Светлов П. Г., 1962; Сухарева Г. Е., 1965, и др.].
Как уже отмечалось, большая часть (около 75 %) олигофрении обусловлена поражением развивающегося мозга во внутриутробном периоде. Особое значение при этом имеют критические периоды развития, характеризующиеся не только интенсивностью морфологических и физиологических процессов, но и повышенной чувствительностью эмбриона и плода к воздействию патогенных факторов. Именно в эти периоды под влиянием патогенных факторов может нарушаться морфологическая и химическая дифференциация структур и возникают различные аномалии развития [Дыбан А. П., 1959; Светлов П. Г., 1962, и др.]. Все внутриутробные аномалии развития подразделяют на бластопатии, обусловленные поражением зародыша в период бластогенеза — до 4 нед беременности, эмбриопатии — поражение в период эмбриогенеза — от 4 нед до 4 мес беременности, и фетопатии — аномалии, возникшие в результате поражения плода в сроки от 4 мес до конца беременности.
Поражение в период бластогенеза, как правило, обусловливает гибель зачатка или ведет к грубому нарушению развития всего организма. В период эмбрионального развития, характеризующегося интенсивным органогенезом, патогенные факторы (как генетические, так и средовые) вызывают пороки развития не только мозга, но и других органов, особенно тех, которые находятся в критической стадии развития. Поражение мозга во внутриутробном периоде не всегда возникает одновременно с нарушением формирования других органов и тканей: и при наследственных, и при экзогенных внутриутробных поражениях (в частности, при внутриутробных инфекциях) поражение мозга может относиться к другому временному периоду и, что очень важно, даже прогрессировать в постнатальном периоде.
Во второй половине беременности, когда закладка органов в основном закончена и идет интенсивная дифференциация и интеграция функциональных систем, явных аномалий развития не возникает, а дисплазии, если и имеются, то очень негрубые. Исключение представляет головной мозг, в котором в этом периоде происходит формирование наиболее сложных структур, а изменения могут быть различными, в том числе и очень тяжелыми. К концу беременности, в связи с развитием дифференцированной иннервации и васкуляризации ЦНС плода, а также в связи с созреванием иммунологических систем и совершенствованием других приспособительных механизмов в ответ на действие патогенных факторов могут возникать местные реакции мозга плода. Становится возможным появление локальных воспалительных процессов, очаговых некрозов, Рубцовых изменений и других ограниченных поражений головного мозга и мозговых оболочек. В фетальном периоде начинает проявляться тропизм многих патогенных агентов к определенным структурам мозга.
Изучение отдельных нозологически самостоятельных наследственных заболеваний углубило и в определенной степени видоизменило, расширило существовавшие ранее представления о непрогредиентности поражения при умственной отсталости. Так, в условиях постоянно действующей вредности, вызванной генным, точнее биохимическим дисбалансом, нарушающим функционирование клеточного обмена, изменения формирования интеллекта также происходят постоянно. Кроме того, при любом обменном дефекте может очень сильно варьировать степень снижения активности «заинтересованного» компонента, например фермента. При небольшом его дефиците поражение будет сказываться лишь замедленной эволютивной динамикой формирования психических функций, при резкой недостаточности того же фермента поражение проявится грубым и неравномерным снижением интеллекта. Кроме того, в связи с плейотропным эффектом действия многих генов болезнь может прогрессировать в симптоматике, не связанной с поражением мозга, и соответственно углубляться без параллельного утяжеления врожденной умственной отсталости, как это наблюдается, например, при нейрофиброматозе, некоторых нервно-мышечных заболеваниях и др., когда интеллектуальный дефект вызван нарушением цитоархитектоники уже во внутриутробном периоде.
Рассматривая патогенез умственной отсталости, нельзя также не принимать во внимание, что формирование анатомо-физиологической структуры мозга зависит от последовательного включения генетических систем, контролирующих различные стадии его развития. Это выражается в этапности онтогенетического развития различных мозговых структур. Отсюда следует, что хроногенным является не только воздействие дискретных (экзогенных и генетических) патогенных факторов, но и самого генотипа. «Максимум действия» «неполноценного» генотипа может приходиться на довольно поздние сроки созревания мозговых структур, т. е. в поздние сроки постнатального онтогенеза. Следовательно, могут существовать и такие наследственно-семейные формы умственной отсталости, которые проявятся дефицитом только поздно созревающих функций мозговой деятельности, а также мозаичные по своей структуре формы.
Все сказанное позволяет сделать вывод, что при клинико-патогенетической дифференциации умственной отсталости у детей целесообразно учитывать существование двух ее групп — грубых экзогенно обусловленных (в том числе этиологически неясных) и наследственных форм поражения мозга (не связанных первично с формированием анатомо-физиологической основы интеллекта), а также легких форм умственной отсталости, обусловленных генетической вариабельностью интеллекта в норме.
Пороки развития головного мозга
Формирование нервной системы и головного мозга, в частности, начинается уже с первых недель беременности и продолжается до ее конца. На протяжении всего срока вынашивания на организм матери и плода могут воздействовать разные неблагоприятные факторы. Под их действием возникают различные нарушения и пороки развития. Так как этот орган содержит центры, отвечающие за жизненно важные функции, то последствия такой патологии могут быть очень серьезными.
Почему возникают пороки развития головного мозга?
Причины, которые могут приводить к патологии, можно разделить на эндогенные и экзогенные. К эндогенным причинам относятся заболевания и состояния, которые развиваются внутри организма и приводят к возникновению пороков развития головного мозга. К ним относятся:
Экзогенные причины воздействуют на организм извне. К ним можно отнести неблагоприятную экологическую обстановку, вредные условия труда.
Стоит отметить, что присутствие данных факторов не означает, что у будущего ребенка обязательно возникнут пороки развития головного мозга. Большое значение имеет сила воздействия, продолжительность, состояние здоровья матери. Существуют критические периоды, во время которых плод наиболее чувствителен к действию неблагоприятных факторов. Если говорить о пороках развития, то наиболее высокий шанс их возникновения приходится на 15–20 неделю, так как именно в это время головной мозг активно развивается.
Виды пороков развития головного мозга
Существует множество подобных аномалий. Среди них встречаются как очень редкие, так и более частые заболевания. К распространенным порокам развития относятся:
Данные нарушения сопровождаются различными расстройствами психоэмоциональной сферы, речи, двигательных функций, в тяжелых случаях могут приводить к смерти. Одни расстройства хорошо поддаются коррекции, а другие остаются с пациентом на всю жизнь.
Диагностика и лечение пороков развития головного мозга
Могут применяться различные методы диагностики пороков головного мозга. Во время внутриутробного развития назначается скрининговое УЗИ (1-й триместр). Данный метод является абсолютно безопасным и для плода, и для матери и позволяет выявить тяжелые аномалии. Если в семье уже были диагностированы пороки развития головного мозга, то может быть назначена консультация генетика и генетические тесты на выявление специфичных мутаций в генах.
После рождения ребенку проводится нейросонография — ультразвуковое исследование головного мозга через большой родничок. Некоторые пороки развития заметны визуально. Отмечается деформация черепа, увеличение или уменьшение его размера, характерные черты лица. У детей в старшем возрасте для получения полной и точной информации применяются такие методы диагностики, как КТ и МРТ, назначается электроэнцефалография.
Лечение пороков зависит от симптомов, которые появились в результате аномалии. Обычно пациентам назначаются противоэпилептические препараты, проводится коррекция задержки моторного и психического развития, речи, которое осуществляется в специально организованных учебных учреждениях. При наличии показаний применяется хирургическое лечение. Такой подход позволяет устранить только проявления заболевания, а повлиять на его причину в наше время не представляется возможным. Поэтому пациенты с аномалиями головного мозга пожизненно нуждаются в контроле со стороны специалистов.
Основы развития мозга
За последние несколько десятилетий были достигнуты значительные успехи в нашем понимании основных этапов и механизмов развития мозга млекопитающих. Исследования, касающиеся нейробиологии развития мозга, охватывают уровни организации мозга от макроанатомических, до клеточных и молекулярных. Эти знания обеспечивают картину развития мозга как продукта сложной серии динамических и адаптивных процессов, работающих в условиях ограниченного, генетически организованного, но постоянно меняющегося контекста.
Развитие мозга продолжается в течение длительного периода времени. Мозг увеличивается в четыре раза в дошкольный период, достигая примерно 90% взрослого объема в возрасте до 6 лет. Но структурные изменения в основных отделениях серого и белого вещества ( материи ) продолжаются в детском и подростковом возрасте, и эти изменения в структуре параллельных изменений и функциональной организации, отражаются на поведении детей и подростков. В раннем послеродовом периоде уровень связности нейронов во всем развивающемся мозге намного превышает уровень взаимодействия нейронов у взрослых (Innocenti, Price 2005 ). Эта интнсивная связь постепенно слабеет в своей выраженности вследсвие конкурентных процессов, на которые влияет опыт организма человека. Ранние процессы, зависящие от опыта, лежат в основе пластичности и способности к адаптации, что является отличительной чертой раннего развития мозга.
Дифференциация всех линий эмбриональных стволовых клеток связана с комплексными каскадами молекулярной сигнализации. В начале гаструляции клетки слоя эпибласта, которые будут дифференцироваться в клетки нейронных предшественников, расположены вдоль рострально-каудальной срединной линии двухслойного эмбриона. Дифференциация этих клеток в клетки нейронных предшественников является результатом комплексной молекулярной сигнализации, которая включает в себя несколько продуктов гена (т.е. белков), которые продуцируются несколькими различными популяциями эмбриональных клеток. Напомним, что в начале гаструляции клетки эпибласта начинают мигрировать в определенном направлении, а затем проходят через примитивную полоску. Поскольку подмножество клеток, которые мигрируют вдоль рострально-каудальной срединной линии эмбриона, приближается к открытию, они проходят другую структуру, называемую примитивным узлом, которая расположена на ростральном конце примитивной полосы. Примитивный узел является молекулярным сигнальным центром. Клетки примитивного узла посылают молекулярный сигнал на подмножество клеток, которые мигрируют вдоль рострально-каудальной средней линии эмбриона, и этот сигнал, в свою очередь, вызывает экспрессию генов в мигрирующих клетках. Экспрессия гена в мигрирующей клетке продуцирует белок, который секретируется в пространство между мигрирующими клетками и клетками, которые остаются в области средней линии верхнего слоя эпибласта. Секретируемый белок связывается с рецепторами на поверхности клеток в верхнем слое эмбриона и побуждает клетки эпибласта дифференцироваться в клетки нейронных предшественников.
Зрелый неокортекс разделен на четко определенные структурно и функционально различные «области», которые дифференцируются по их клеточной организации и структурам нейронной связи.