гиперплазия эритроидного ростка костного мозга
Гиперплазия эритроидного ростка костного мозга
Часть 1. История вопроса, FAB-классификация, патогенез.
(лекция для врачей и студентов)
В конце 30-х, начале 40-х годов ХХ столетия внимание исследователей привлекла группа заболеваний проявляющихся анемией, рефрактерной к какой-либо терапии. Больные с такой патологией не отвечали на лечение препаратами железа, витаминами группы В и фолиевой кислотой, что дало основание использовать для обозначения данной болезни термина «рефрактерная анемия». В отечественной литературе эти заболевания обычно рассматривылись под термином «ахрестические анемии».
Дальнейшие исследования позволили выявили у больных с резистентной к терапии анемией, как с увеличением количества бластных клеток в костном мозге, так и без, ряд особенностей. Эти особенности касались в первую очередь морфологии костного мозга (нарушение архитектоники ростков гемопоэза, изменения стромальной ткани, признаки дисплазии кроветворных клеток). Кроме того, при выполнении цитогенетического исследования у таких больных часто выявлялись изменение кариотипа гемопоэтических клеток.
Цитогенетическими и ферментными методами была доказана клональная (опухолевая) природа заболевания. Характерной особеностью клеток, происходящих из опухолевого клона, при миелодиспластическом синдроме является их морфологическая и функциональная неполноценность.
Для обозначения данной группы заболеваний был принят термин «миелодиспластический синдром» в рамках которого были описаны пять самостоятельных нозологических форм (заболеваний).
Сегодня общепринятой является классификация МДС разработанная Франко-Америко-Британской исследовательской группой (FAB) и опубликованная в 1982 году. В основе классификации лежат четыре признака:
— количество бластов в костном мозге;
— количество бластов в периферической крови;
— количество атипичных (кольцевидных) сидеробластов в костном мозге;
— количество моноцитов в периферической крови.
Таблица 1. FAB-классификация миелодиспластического синдрома (по Bennett et al., 1982).
а) количество бластов в костном мозге менее 5%
б) количество кольцевых сидеробластов в костном мозге менее 15%
в) количество бластов в периферической крови менее 1%
г) количество моноцитов в периферической крови менее 1х10^9/л
2.Рефрактерная анемия с кольцевыми сидеробластами:
а) количество бластов в костном мозге менее 5%
б) количество кольцевых сидеробластов в костном мозге не менее 15%
в) количество бластов в периферической крови менее 1%
г) количество моноцитов в периферической крови менее 1х10^9/л
3.Рефрактерная анемия с избытком бластов:
а) количество бластов в костном мозге более 5%, но менее 20%
б) количество кольцевых сидеробластов в костном мозге менее 15%
в) количество бластов в периферической крови менее 5%
г) количество моноцитов в периферической крови менее 1х10^9/л
4.Рефрактерная анемия с избытком бластов на стадии трансформации:
а) количество бластов в костном мозге более 20%, но менее 30%
б) количество кольцевых сидеробластов в костном мозге менее 15%
в) количество бластов в периферической крови менее 1%
г) количество моноцитов в периферической крови менее 1х10^9/л
5.Хронический миеломоноцитарный лейкоз:
а) количество бластов в костном мозге менее 20%
б) количество кольцевых сидеробластов в костном мозге любое
в) количество бластов в периферической крови менее 5%
г) количество моноцитов в периферической крови не менее 1х10^9/л
Таблица 2. Частота встречаемости каждого из нозологических вариантов МДС, длительность выживания и вероятность трансформации в острый лейкоз.
частота (%) выживаемость (мес) вероятность(%)
1.Рефрактерная анемия: 25 37 11
2.Рефрактерная анемия с кольцевыми сидеробластами: 18 49 5
3.Рефрактерная анемия с избытком бластов: 28 9 23
4.Рефрактерная анемия с избытком бластов
на стадии трансформации: 12 6 48
5.Хронический миеломоноцитарный лейкоз: 17 22 20
Патогенез. Отправной точкой в развитии МДС является мутация стволовой клетки крови. Потомки мутировавшей клетки получают биологическое преимущество перед нормальными гемопоэтическими клетками, что позволяет им полностью колонизировать костный мозг, вытесняя нормальные гемопоэтические клетки. Особенностью мутации стволовой клетки крови при МДС является частичное сохранение ее потомками способности к созреванию до зрелых клеток крови. Однако, процесс созревания носит неэффективный характер, что приводит к уменьшению количества зрелых клеток в периферической крови. Кроме количественных изменений в составе клеток периферической крови имеет место и снижение их функциональной активности.
Немаловажную роль в развитии патологического клона гемопоэтических клеток играет стромальное микроокружение, однако конкретные механизмы вовлечение стромальной ткани в патологический процесс при МДС изучены еще недостаточно.
Таблица 4. Морфологические признаки дисплазии кроветворения при исследовании аспирата костного мозга (по Bartl R, Frisch B и Baumgart R, 1992).
— большие мегакариоциты с одним или несколькими мелкими круглыми ядрами
— увеличение бластных клеток
— гипо- и гипергранулярность
— базофилия цитоплазмы зрелых клеток
— эозинофилы с кольцевыми ядрами
— моноциты с множественными вытянутыми лопастями цитоплазмы
— афзурофильные гранулы в цитоплазме
Ниже представлены несколько фотографий, иллюстрирующих морфологические признаки дисплазии кроветворения.
Рисунок 1. Дисплазия эритроидного ростка в костном мозге: мегалобластоидность, асинхронность ядер, тельца Жоли.
Рисунок 2. Дисплазия мегакариоцитарного ростка в костном мозге: микромегакариоцит.
Рисунок 3. Дисплазия гранулоцитарного ростка в костном мозге: значительная редукция числа гранул.
Рисунок 4. Костный мозг больного рефрактерной сидеробластной анемией: кольцевые сидеробласты.
Таблица 5. Гистологические признаки дисплазии кроветворения при исследовании биоптата костного мозга (по Bartl R, Frisch B и Baumgart R, 1992).
Клеточность костного мозга:
— гиперклеточный (свыше 50% случаев)
— нормоклеточный (30-40% случаев)
— гипоклеточный (менее 20% случаев)
— атипичная локализация незрелых предшественников
— атипичная локализация эритроцитарных предшественников
— атипичная локализация мегакариоцитов
— интраваскулярное расположение гемопоэтических клеток
— расширение синусоидов со склерозом стенок
— интростициальный и парамегакариоцитарный фиброз
— увеличение тучных клеток
— увеличение костного преобразования
[an error occurred while processing this directive]
Гиперплазия
Оглавление
Под гиперплазией понимают изменение строения тканей, сопровождающееся увеличением в них количества составляющих их клеток. При этом в клеточных элементах растет количество внутренних структур. Такое разрастание тканей связано с тенденцией к ускоренному клеточному делению под действием физиологических (естественных) или патологических причин. Оно может привести к увеличению органа или его части в размере, что напоминает доброкачественную опухоль.
Гиперплазия может быть предраковым состоянием. При дальнейшем увеличении количества клеток в них появляются мутации, характерные для опухолевого роста, меняется форма. Поэтому необходимо своевременное распознавание этого процесса и лечение соответствующих заболеваний.
Классификация гиперплазии
Гиперплазии в первую очередь подвергаются клетки, которые и в норме достаточно быстро делятся. Чаще всего они выстилают слизистые оболочки (эндотелий), образуют железы (железистая гиперплазия) или входят в состав иммунной системы (лимфоидная гиперплазия).
В зависимости от распространенности патологического процесса различается очаговая гиперплазия, диффузная, а также подобные клетки могут образовывать ограниченные образования – узлы и полипы.
Примером физиологического процесса служит гиперплазия молочных желез во время беременности и грудного вскармливания. При этом разрастаются клетки, секретирующие молоко. Этот процесс обратимый, впоследствии железистая ткань постепенно сменяется жировой.
При заболевании в начальной стадии под действием патологических стимулов возникает доброкачественная гиперплазия. Она проявляется лишь увеличением количества клеток в ткани без изменения их свойств. В дальнейшем в таких клетках происходят структурные изменения, и процесс приобретает черты предракового. Так возникает, например, атипическая гиперплазия эндометрия.
Причины и признаки гиперплазии
Основные причины гиперплазии:
Гиперплазия считается естественной реакцией организма на воздействие какого-либо стимула, например, гормона. При устранении провоцирующего фактора постепенно исчезают и симптомы гиперплазии. Этим она отличается от неопластических процессов, лежащих в основе рака и доброкачественных опухолей, которые не реагируют на прекращение действия вредного фактора. Однако патологическая гиперплазия может постепенно трансформироваться в неоплазию.
Симптомы и диагностика гиперплазии
Диагноз этого состояния основан на морфологической характеристике тканей, то есть на обнаружении увеличенного количества клеток при исследовании под микроскопом. Для этого используются разные виды биопсии – мазок, соскоб с поверхности эндотелия, пункция, щипковая, браш-биопсия и так далее. При обнаружении патологических изменений ставится предварительный диагноз заболевания и проводится его дальнейшая диагностика – анализы крови на гормоны, УЗИ органов и другие необходимые исследования.
Наиболее часто встречаются такие клинические формы:
Лечение гиперплазии
Эти морфологические изменения тканей могут привести:
Лечение гиперплазии зависит от того, в каком органе она сформировалась и насколько она выражена. Например, при поражении эндометрия необходима консультация гинеколога, а сама терапия включает назначение лекарственных препаратов, выскабливание при кровотечении или другие хирургические методы.
При гиперплазии щитовидной железы может быть достаточно восстановить поступление йода в организм. Если образовавшийся узел слишком крупный и сдавливает трахею, мешает дыханию и глотанию, его удаляют хирургическим путем.
Гиперплазия простаты лечится с помощью лекарственных средств, а при их неэффективности назначается операция – резекция железы.
Определить, как лечить гиперплазию в каждом индивидуальном случае, может только врач. Народные методы в этом случае будут малоэффективны, а отсутствие своевременной помощи может стать причиной злокачественного перерождения гиперплазированных тканей.
Преимущества клиники для всей семьи «Мама Папа Я»
Сеть семейных клиник «Мама Папа Я» приглашает на обследование и лечение при гиперпластических процессах любой локализации:
Для записи на прием приглашаем позвонить по телефону, указанному на сайте, или заполнить соответствующую заявку.
Рекомендовано к прочтению:
© Сеть семейных клиник
«Мама Папа Я», 2018
Публикации в СМИ
Полицитемия истинная
Истинная полицитемия (polycythemia vera) — неопластическое заболевание, сопровождающееся увеличением количества эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов. Источник опухолевого роста — клетка-предшественник миелопоэза. Частота. 0,6 случая на 10 000 населения. Преобладающий возраст — пожилой.
Генетические аспекты • Истинная полицитемия (*263300, ) • Наследуемый изолированный эритроцитоз (*133100, 133110, ) • Полицитемия при повышенном содержании АТФ (*102900, ) — повышена активность пируваткиназы при пониженном содержании 2,3-дифосфоглицерата.
Патогенез • Повышенная пролиферация всех трёх ростков кроветворения (с преобладанием эритроцитарного) приводит к повышению Ht, снижению кровотока в тканях и уменьшению их оксигенации, увеличению сердечного выброса • Появление очагов экстрамедуллярного кроветворения в печени и селезёнке.
Клиническая картина • Плеторический синдром •• Головная боль •• Головокружение •• Нарушение зрения •• Стенокардические боли •• Кожный зуд •• Парестезии •• Артериальная гипертензия •• Склонность к тромбозам (реже — геморрагический синдром) • Миелопролиферативный синдром •• Общая слабость •• Повышение температуры тела •• Боли в костях •• Ощущение тяжести в левом подреберье •• Спленомегалия (реже — гепатомегалия) в результате появления очагов экстрамедуллярного кроветворения и венозного застоя.
Лабораторные исследования. Трепанобиопсия костного мозга (трёхростковая гиперплазия костного мозга с преобладанием эритропоэза, отсутствие отложений железа).
Дифференциальная диагностика. Другие полицитемии • Первичная •• Эритроцитоз семейного типа •• Эритроцитоз Поволжья (эндемичные очаги) • Вторичная •• Физиологический эритроцитоз вследствие плохой оксигенации тканей ••• Низкое pO2 (например, в высокогорной местности) ••• ХОБЛ, сопровождающиеся гиповентиляцией ••• Сердечный шунт справа налево ••• Гемоглобинопатии с высоким сродством к кислороду ••• Карбоксигемоглобин при «полицитемии курильщиков» ••• Дефицит 2,3-дифосфоглицерата эритроцитов ••• Наследственное увеличение содержания АТФ в эритроцитах ••• Недостаточность 2,3-дифосфоглицератмутазы •• Увеличение уровня эритропоэтина ••• Заболевания почек ••• Гипернефрома или карцинома почки ••• Киста почки и гидронефроз ••• Синдром Барттера ••• Пересадка почки ••• Эритропоэтин-продуцирующие опухоли ••• Гиперсекреция коры надпочечников ••• Экзогенные андрогены •• Относительный эритроцитоз (псевдополицитемия, ложная полицитемия) — повышение Ht вследствие снижения объёма плазмы (чрезмерный диурез, назогастральный дренаж, тяжёлый гастроэнтерит, особенно у маленьких детей, ожоги). Масса эритроцитов остаётся в пределах нормы.
Диагностические критерии. Диагноз подтверждает наличие трёх основных критериев или сочетание первых двух основных критериев и любого из двух дополнительных критериев • Основные критерии •• Повышение массы эритроцитов •• Насыщение артериальной крови кислородом выше 92% •• Спленомегалия • Дополнительные критерии — лейкоцитоз, тромбоцитоз, повышение активности ЩФ лейкоцитов и увеличение концентрации витамина В12 в сыворотке крови • Другие критерии •• Гиперурикемия •• Гиперхолестеринемия •• Повышенная концентрация гистамина в крови •• Сниженная концентрация эритропоэтина в крови.
ЛЕЧЕНИЕ. Удаление эритроцитов из кровотока или подавление эритропоэза, возможно сочетание обоих методов • Кровопускание как метод элиминации эритроцитов — наиболее безопасный вид терапии, проводят до снижения уровня Ht ниже 50%. Угнетение кроветворной функции костного мозга необходимо при невозможности коррекции Ht лишь кровопусканиями или при повышенной активности других клеточных ростков • Радиоактивный фосфор эффективно регулирует активность костного мозга и хорошо переносится; терапия особенно благоприятна для больных старших возрастных групп • Химиотерапия. Хлорамбуцил достаточно эффективен, но возможно проявление лейкозогенного эффекта. В настоящее время при истинной полицитемии применяется гидроксикарбамид (и его производные).
Течение и прогноз. Выживаемость — 7–10 лет, без лечения — 2–3 года. При кровопусканиях основные осложнения — тромбоэмболические и сердечно-сосудистые. После химиотерапии возможны неоплазии, в т.ч. лейкозная трансформация костного мозга.
Сопутствующая патология • Синдром Бадда–Киари • Тромбоз брыжеечных артерий.
Синонимы • Эритремия • Первичная полицитемия • Болезнь Вакеза • Болезнь Ослера • Болезнь Вакеза–Ослера
МКБ-10 • D45 Полицитемия истинная
Примечание. Термин «полицитемия» означает увеличение количества эритроцитов (вне зависимости от количества лейкоцитов и тромбоцитов). Более точен термин «эритроцитоз».
Приложение. Синдром Гайсбёка: полицитемия с артериальной гипертензией, плетора, набухшие сосуды головы, шеи, рук, увеличение левого желудочка сердца; характерна избыточная масса тела, возможны носовые кровотечения, инсульт.
Код вставки на сайт
Полицитемия истинная
Истинная полицитемия (polycythemia vera) — неопластическое заболевание, сопровождающееся увеличением количества эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов. Источник опухолевого роста — клетка-предшественник миелопоэза. Частота. 0,6 случая на 10 000 населения. Преобладающий возраст — пожилой.
Генетические аспекты • Истинная полицитемия (*263300, ) • Наследуемый изолированный эритроцитоз (*133100, 133110, ) • Полицитемия при повышенном содержании АТФ (*102900, ) — повышена активность пируваткиназы при пониженном содержании 2,3-дифосфоглицерата.
Патогенез • Повышенная пролиферация всех трёх ростков кроветворения (с преобладанием эритроцитарного) приводит к повышению Ht, снижению кровотока в тканях и уменьшению их оксигенации, увеличению сердечного выброса • Появление очагов экстрамедуллярного кроветворения в печени и селезёнке.
Клиническая картина • Плеторический синдром •• Головная боль •• Головокружение •• Нарушение зрения •• Стенокардические боли •• Кожный зуд •• Парестезии •• Артериальная гипертензия •• Склонность к тромбозам (реже — геморрагический синдром) • Миелопролиферативный синдром •• Общая слабость •• Повышение температуры тела •• Боли в костях •• Ощущение тяжести в левом подреберье •• Спленомегалия (реже — гепатомегалия) в результате появления очагов экстрамедуллярного кроветворения и венозного застоя.
Лабораторные исследования. Трепанобиопсия костного мозга (трёхростковая гиперплазия костного мозга с преобладанием эритропоэза, отсутствие отложений железа).
Дифференциальная диагностика. Другие полицитемии • Первичная •• Эритроцитоз семейного типа •• Эритроцитоз Поволжья (эндемичные очаги) • Вторичная •• Физиологический эритроцитоз вследствие плохой оксигенации тканей ••• Низкое pO2 (например, в высокогорной местности) ••• ХОБЛ, сопровождающиеся гиповентиляцией ••• Сердечный шунт справа налево ••• Гемоглобинопатии с высоким сродством к кислороду ••• Карбоксигемоглобин при «полицитемии курильщиков» ••• Дефицит 2,3-дифосфоглицерата эритроцитов ••• Наследственное увеличение содержания АТФ в эритроцитах ••• Недостаточность 2,3-дифосфоглицератмутазы •• Увеличение уровня эритропоэтина ••• Заболевания почек ••• Гипернефрома или карцинома почки ••• Киста почки и гидронефроз ••• Синдром Барттера ••• Пересадка почки ••• Эритропоэтин-продуцирующие опухоли ••• Гиперсекреция коры надпочечников ••• Экзогенные андрогены •• Относительный эритроцитоз (псевдополицитемия, ложная полицитемия) — повышение Ht вследствие снижения объёма плазмы (чрезмерный диурез, назогастральный дренаж, тяжёлый гастроэнтерит, особенно у маленьких детей, ожоги). Масса эритроцитов остаётся в пределах нормы.
Диагностические критерии. Диагноз подтверждает наличие трёх основных критериев или сочетание первых двух основных критериев и любого из двух дополнительных критериев • Основные критерии •• Повышение массы эритроцитов •• Насыщение артериальной крови кислородом выше 92% •• Спленомегалия • Дополнительные критерии — лейкоцитоз, тромбоцитоз, повышение активности ЩФ лейкоцитов и увеличение концентрации витамина В12 в сыворотке крови • Другие критерии •• Гиперурикемия •• Гиперхолестеринемия •• Повышенная концентрация гистамина в крови •• Сниженная концентрация эритропоэтина в крови.
ЛЕЧЕНИЕ. Удаление эритроцитов из кровотока или подавление эритропоэза, возможно сочетание обоих методов • Кровопускание как метод элиминации эритроцитов — наиболее безопасный вид терапии, проводят до снижения уровня Ht ниже 50%. Угнетение кроветворной функции костного мозга необходимо при невозможности коррекции Ht лишь кровопусканиями или при повышенной активности других клеточных ростков • Радиоактивный фосфор эффективно регулирует активность костного мозга и хорошо переносится; терапия особенно благоприятна для больных старших возрастных групп • Химиотерапия. Хлорамбуцил достаточно эффективен, но возможно проявление лейкозогенного эффекта. В настоящее время при истинной полицитемии применяется гидроксикарбамид (и его производные).
Течение и прогноз. Выживаемость — 7–10 лет, без лечения — 2–3 года. При кровопусканиях основные осложнения — тромбоэмболические и сердечно-сосудистые. После химиотерапии возможны неоплазии, в т.ч. лейкозная трансформация костного мозга.
Сопутствующая патология • Синдром Бадда–Киари • Тромбоз брыжеечных артерий.
Синонимы • Эритремия • Первичная полицитемия • Болезнь Вакеза • Болезнь Ослера • Болезнь Вакеза–Ослера
МКБ-10 • D45 Полицитемия истинная
Примечание. Термин «полицитемия» означает увеличение количества эритроцитов (вне зависимости от количества лейкоцитов и тромбоцитов). Более точен термин «эритроцитоз».
Приложение. Синдром Гайсбёка: полицитемия с артериальной гипертензией, плетора, набухшие сосуды головы, шеи, рук, увеличение левого желудочка сердца; характерна избыточная масса тела, возможны носовые кровотечения, инсульт.
Гиперплазия эритроидного ростка костного мозга
Московский научно-исследовательский онкологический институт им. П.А. Герцена — филиал ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский радиологический центр» Минздрава России, Москва, Россия
Научно-клиническое отделение гематологической хирургии Гематологического научного центра Минздрава РФ, Москва
Алгоритм исследования трепанобиоптатов костного мозга при миелодиспластических синдромах
Журнал: Архив патологии. 2014;76(1): 50-56
Капланская И. Б., Гласко Е. Н. Алгоритм исследования трепанобиоптатов костного мозга при миелодиспластических синдромах. Архив патологии. 2014;76(1):50-56.
Kaplanskaya I B, Glasko E N. Algorithm for examination of bone marrow trephine biopsy specimens in myelodysplastic syndromes. Arkhiv Patologii. 2014;76(1):50-56.
Московский научно-исследовательский онкологический институт им. П.А. Герцена — филиал ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский радиологический центр» Минздрава России, Москва, Россия
На основании анализа более 1000 трепанобиоптатов костного мозга у больных с миелодиспластическими синдромами до начала какой-либо специфической терапии предложены гистологические критерии их оценки (алгоритм исследования), оптимальная панель иммуногистохимического исследования, гистологические критерии прогноза течения заболевания.
Московский научно-исследовательский онкологический институт им. П.А. Герцена — филиал ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский радиологический центр» Минздрава России, Москва, Россия
Научно-клиническое отделение гематологической хирургии Гематологического научного центра Минздрава РФ, Москва
Патофизиологические механизмы МДС сложны и недостаточно изучены. В основе лежат выраженный апоптоз кроветворных элементов на ранних стадиях и усиленная пролиферация с утерей способности к дифференцировке клеток-предшественников на поздних стадиях заболевания. В качестве основного механизма МДС рассматривается нарастание степени апоптоза активно пролиферирующими ГСК, что ассоциируется с изменениями экспрессии в кроветворных клетках про- и антиапоптотических белков. В популяции CD34-положительных бластных клеток костного мозга больных МДС по сравнению с нормой увеличено соотношение продуктов экспрессии онкогенов c-MYC и BCL2 (соответственно способствующих увеличению апоптоза и повышающих выживаемость клеток). Важную роль в индукции апоптоза в клетках костного мозга играет система, включающая антиген Fas/Apo (CD95) и его лиганд Fas-L, которые при иммуноцитохимическом исследовании обнаруживаются на поверхностных мембранах клеток при МДС и не определяются на CD34+CD14+-клетках в норме. Имеется также корреляция между интенсивностью программированной гибели клеток эритроидного, гранулоцитарного, мегакариоцитарного ростка и стромальных клеток при МДС и экспрессией фактора некроза опухоли α (TNFα) и трансформирующего фактора роста β (TGFβ). С увеличением интенсивности апоптоза при МДС ассоциируется повышенная экспрессия белка р53 [1, 2].
Характерными клиническими симптомами МДС являются одно-, двух- и чаще трехростковая цитопении, существенно реже имеет место органомегалия и/или лимфаденопатия 3. Эта группа заболеваний привлекает к себе внимание еще с середины прошлого века. В последние годы классификация МДС постоянно совершенствуется, что обусловлено появлением новых данных о биологическом поведении входящих в него форм и совершенствованием диагностических возможностей. Последняя классификация, разработанная группой экспертов ВОЗ, была предложена в 2008 г. [6, 7]. В ней в отличие от предыдущих, базировавшихся в основном на данных гемо- и миелограммы, учитываются результаты цитогенетических исследований и в соответствии с этим выделено уже 8 вариантов МДС.
Классификация МДС (ВОЗ, 2008):
— рефрактерная анемия (РА);
— РА с ринг-сидеробластами;
— РА с мультилинейной дисплазией;
— РА с мультилинейной дисплазией и ринг-сидеробластами;
— РА с мультилинейной дисплазией и избытком бластов;
— РА с изолированной делецией 5q;
— МДС у детей (РА в детском возрасте).
В отличие от предыдущих классификаций в последней снижен уровень бластных клеток в костном мозге с 30 до 20%, при котором уже диагностируется трансформация МДС в острый лейкоз.
В соответствии с этой классификацией диагностика МДС до сих пор основывается на данных цитологического исследования периферической крови и/или костного мозга и наличии цитогенетических поломок.
По мере изучения МДС стали появляться работы о гистологической диагностике этого заболевания на основании исследования трепанобиоптатов костного мозга (ТБКМ). Однако и до последнего времени их гистологическая верификация вызывает большие трудности [8, 9].
В отличие от цитологического исследования периферической крови или костного мозга гистологическое исследование ТБКМ более точно позволяет оценить клеточность костного мозга, соотношение и локализацию клеток различных ростков гемопоэза, состояние стромы, васкуляризацию костного мозга, наличие реактивных изменений в виде лимфоидной гиперплазии, в том числе с формированием реактивных лимфоидных узелков, наличия плазматических клеток, гистиоцитов, макрофагов, тучных клеток, нарушения обмена железа.
В связи с этим на основании анализа более 1000 ТБКМ у больных с МДС, обследованных до начала терапии, и данных литературы мы сочли возможным предложить разработанный нами алгоритм гистологического исследования ТБКМ при МДС.
Алгоритм исследования трепанобиоптатов костного мозга при МДС (гистологические параметры оценки ТБКМ):— клеточность костного мозга;
— соотношение клеток гранулоцитарного и эритроидного ростков;
— локализация клеток различных ростков гемопоэза;
— отсутствие или наличие ALIP;
— наличие или отсутствие клеток-предшественников CD34-позитивных;
— наличие или отсутствие фиброза;
— наличие лимфоидной гиперплазии;
— наличие моноцитарно-гистиоцитарной пролиферации;
— наличие тучных клеток;
При МДС в ТБКМ чаще выявляется гиперплазия костного мозга (гиперпластический вариант) (рис. 1).МДС. 
Рисунок 1. Трепанобиопсия костного мозга. Гиперпластический вариант. Увеличение количества эритрокариоцитов и мегакариоцитов с признаками дисплазии в них. Окраска гематоксилином и эозином. ×200. По нашим данным, этот вариант составляет 76%. При нем в костном мозге отмечается гиперплазия в первую очередь клеток эритроидного ростка с признаками дизэритропоэза, что проявляется увеличением количества эритробластов, среди которых видны дву- и многоядерные формы, появлением мегабластоидных форм (рис. 2). 
Рисунок 2. МДС. Трепанобиопсия костного мозга. Выраженные признаки дизэритропоэза с наличием дву- и многоядерных эритробластов, групп мегалобластоидных форм. Окраска по Гимзе. ×400. Как правило, увеличивается содержание мегакариоцитов, основную массу которых составляют микроформы, встречаются голоядерные и безъядерные формы, клетки с гиполобулярным или несегментированным ядром, клетки с фрагментированным ядром, признаки дисмегакариоцитопоэза (рис. 3). 
Рисунок 3. МДС. Трепанобиопсия костного мозга. Выраженные признаки диcмегакариоцитопоэза с наличием микроформ мегакариоцитов с гипо- и несегментированными ядрами. Окраска гематоксилином и эозином. ×400. Иногда отмечается увеличение количества клеток гранулоцитарного ростка с наличием или отсутствием признаков задержки созревания. Редкими являются нормоклеточный (рис. 4) 
Рисунок 4. МДС. Трепанобиопсия костного мозга. Нормоклеточный вариант. Соответствующее возрастной норме соотношение жирового и кроветворного костного мозга. Выражены признаки дизэритропоэза. Значительные отложения железа. Окраска гематоксилином и эозином. ×200. и особенно гипоклеточный (рис. 5) 
Рисунок 5. МДС. Трепанобиопсия костного мозга. Гипоклеточный вариант. Значительное преобладание жировой ткани над кроветворной. Выражены признаки дисплазии в клетках мегакариоцитарного ростка. Окраска гематоксилином и эозином. ×200. варианты МДС. Последний на нашем материале не превышает 5% случаев. При этом варианте количество ядросодержащих элементов костного мозга существенно ниже возрастной нормы, что в первую очередь касается клеток эритроидного и гранулоцитарного ростка. Среди эритрокариоцитов есть диспластически измененные формы: видны дву- и многоядерные эритробласты, мегалобластоидные формы, лежащие группами и поодиночке. Количество мегакариоцитов, как правило, снижено в меньшей степени, в них выражены признаки дисмегакариоцитопоэза. Следует отметить, что выявление гипопластического варианта МДС возможно только при гистологическом исследовании ТБКМ.
Гипопластический вариант представляет большие трудности в диагностике, при этом надо проводить дифференциальную диагностику в первую очередь с апластической анемией и гипопластическим вариантом острого лейкоза [10]. Нередко для их дифференциации необходимо динамическое исследование ТБКМ в сопоставлении с клиническими и цитогенетическими данными. В отличие от МДС при апластической анемии мегакариоциты полностью отсутствуют или их количество минимальное, в них отсутствуют признаки дисплазии. Дифференциация с гипопластическим вариантом острого лейкоза возможна в основном только с привлечением иммуногистохимического (ИГХ) исследования.
В отличие от цитологических препаратов только ТБКМ позволяют охарактеризовать локализацию клеток гемопоэза. Это особенно важно для атипичной локализации клеток-предшественников миелопоэза, так называемый ALIP (рис. 6). 
Рисунок 6. МДС. Трепанобиопсия костного мозга. ALIP. Наличие промиелоцитов и бластных форм гранулоцитарного ростка вне связи с эндостом. Окраска гематоксилином и эозином. ×400. Гистологическое и особенно ИГХ-исследование позволяет выявить наличие незрелых клеток гранулоцитарного ростка не только в зонах эндоста, что свойственно их расположению в норме, но и в центральных отделах костномозговых полостей. При гистологическом и ИГХ-исследовании ТБКМ можно обнаружить скопления бластных клеток, оценить характер их роста, локализацию, что имеет прогностическое значение и позволяет диагностировать начало бластной трансформации МДС (рис. 7). 
Рисунок 7. МДС. Трепанобиопсия костного мозга. То же поле зрения. Большие скопления бластных клеток CD34-позитивных в центральных отделах костномозговых полостей. ИГХ-исследование. ×400. С помощью ИГХ-исследования в ТБКМ можно определить линейную принадлежность бластных клеток. Известно, что, как правило, развитие острого миелобластного лейкоза происходит на фоне МДС. Однако в части случаев доказана лимфоидная природа бластных клеток при трансформации МДС в острый лейкоз.
В гистологических препаратах ТБКМ в отличие от цитологических препаратов костного мозга можно охарактеризовать состояние стромы, что в первую очередь касается фиброзных изменений, степени их выраженности (рис. 8). 
Рисунок 8. МДС. Трепанобиопсия костного мозга. Выраженный ретикулиновый фиброз стромы костного мозга. Окраска по Гомори на ретикулин. ×200. По нашим данным, коллагеновый или ретикулиновый фиброз при МДС выявляется в 32% случаев. Нередко выявляется периваскулярный склероз. Наличие фиброза может быть обусловлено не только возрастом больных, большинство из которых находятся в старшей возрастной группе, но и тканевой гипоксией, которая характерна для этого заболевания. Считается, что одну из ключевых ролей в процессе миелофиброза играют вещества, продуцируемые мегакариоцитами, тромбоцитами, моноцитами [11, 12]. В основном они содержатся в альфа-гранулах мегакариоцитов и тромбоцитов, однако механизмы, с помощью которых эти факторы выделяются в гемопоэтическую нишу, до сих пор остаются дискутабельными. Существует мнение, что в основе развития фиброза лежит неэффективный мегакариоцитопоэз с дефектом созревания клеток [13]. Наличие фиброза в костном мозге больных при МДС, по мнению ряда исследователей, является неблагоприятным фактором, однако в более поздние сроки у этих больных происходит восстановление гемопоэза после химиотерапии или трансплантации костного мозга [14].
Гистологическое исследование костного мозга, особенно с использованием ИГХ-исследования, позволяет оценить выраженность ангиогенеза (рис. 9). 
Рисунок 9. МДС. Трепанобиопсия костного мозга. Пролиферация сосудов мелкого калибра, эндотелий CD34-клеток которых позитивен. ИГХ-исследование. ×100. Установлено, что заметное увеличение количества сосудов мелкого калибра, в том числе синусоидного типа, характерно для МДС, особенно для такого варианта, как рефрактерная анемия с мультилинейной дисплазией.
По нашим данным, примерно в 50% случаев МДС в ТБКМ имеет место лимфоидная гиперплазия разной степени выраженности. В ряде случаев она бывает выражена столь значительно, что возникает необходимость проведения дифференциальной диагностики с лимфопролиферативными заболеваниями, в частности Т-клеточной природы, которые нередко протекают с цитопеническим синдромом и картиной гипоплазии костного мозга, часто сопровождаемой вторичным МДС. В таких случаях дифференциальная диагностика возможна только с привлечением иммуногистохимических методов исследования.
В ряде работ, в том числе и наших исследованиях, показано, что в костном мозге при МДС имеет место увеличение CD8-положительных цитотоксических Т-лимфоцитов, которые наряду с нарушениями в генах, определяющих клеточный цикл, транскрипционными и супрессивными факторами, нарушениями в соотношении апоптоз/пролиферация играют роль в патогенезе заболевания, подавляя дифференцировку эритроидных и гранулоцитарных предшественников 17.
В развитии цитопении при МДС также может играть определенную роль наличие в клетках костного мозга различных вирусов. По нашим данным, при ИГХ-исследовании ТБКМ в мегакариоцитах, лимфоидных клетках, клетках эритроидного и гранулоцитарного ростка выявляются вирус Эпштейна-Барр, цитомегаловирус, вирусы простого герпеса I и II типа (рис. 10). 
Рисунок 10. МДС. Трепанобиопсия костного мозга. Наличие вируса Эпштейна—Барр в мегакариоцитах и клетках гранулоцитарного ростка. ИГХ-исследование. ×200.
На основании изложенных данных мы предлагаем не только алгоритм исследования ТБКМ при МДС, но и оптимальную, на наш взгляд, панель ИГХ-исследования.
Следует отметить, что на основании ТБКМ не всегда можно верифицировать вариант МДС в соответствии с классификацией ВОЗ. Это возможно только при сочетании с клинико-лабораторными, в том числе цитогенетическими, данными. Однако на основании исследования ТБКМ можно диагностировать такой вариант, как 5q-синдром, для которого характерны гиперплазия и выраженная дисплазия в клетках мегакариоцитарного ростка, отсутствие изменений или минимально выраженные изменения в эритроидном и гранулоцитарном ростке. При таких вариантах МДС, как 7q, нарушениях в 8-й, 20-й и других хромосомах характерных гистологических изменений не найдено. Также имеются довольно характерные гистологические изменения при рефрактерной анемии с мультилинейной дисплазией, проявляющиеся снижением количества клеток гранулоцитарного ростка, задержкой их созревания вплоть до появления бластных клеток, которые могут располагаться не только эндостально. Для этого варианта также характерен выраженный неоангиогенез. При этом варианте в ТБКМ отмечается увеличение по сравнению с нормой количества эндотелиальных клеток, аналогичное выявляемому при остром миелобластном лейкозе.
На основании собственных и литературных данных мы выделили ряд гистологических параметров, влияющих на прогноз заболевания. В международной прогностической счетной системе при прогнозировании течения заболевания, в том числе трансформации в острый лейкоз, придается значение гистологическому исследованию костного мозга, в частности такому гистологическому показателю, как ALIP. Наличие последнего указывает на возможную эволюцию процесса в сторону острого лейкоза [19, 20]. Ряд исследователей считают, что ALIP и процент идентифицированных иммуногистохимически CD34-положительных клеток является важнейшим прогностически значимым признаком в разных группах риска при МДС. Помимо этих параметров, прогностическое значение придается фиброзу, который рассматривается как неблагоприятный фактор. Ниже приведены наиболее значимые прогностически неблагоприятные гистологические признаки, которые можно выявить в ТБКМ при МДС.
Гистологические прогностические критерии при МДС по данным трепанобиоптатов костного мозга:
— фиброз костного мозга;
— увеличение количества CD8-позитивных Т-клеток.
Как уже отмечалось, при МДС, особенно его гипопластическом варианте, необходимо проводить дифференциальную диагностику с такими заболеваниями, как апластическая анемия, гипопластический вариант острого лейкоза, а также с постмедикаментозными цитопениями. Нередко приходится проводить дифференциальную диагностику с такой группой заболеваний, как МДС/МПЗ (миелопролиферативные заболевания) [21, 22], а также вторичными МДС, которые могут сопровождать другие заболевания системы крови, в том числе специфическое поражение костного мозга при лимфомах, или быть обусловлены предшествующей полихимиотерапией.
В последние годы рядом исследователей выявлена группа больных, у которых изменения в крови и костном мозге не укладываются в диагностические критерии МДС, разработанные классификацией ВОЗ. Гематологические нарушения у них проявлялись длительной одно-, би- или панцитопенией периферической крови или умеренным цитопеническим синдромом с наличием 10% и более диспластически измененных клеток в разных линиях гемопоэза в костном мозге при отсутствии интеркуррентных заболеваний или циторедуктивной терапии. Для обозначения этих состояний предложены термины: «идиопатическая цитопения неопределенного значения (ИЦНЗ)» и «идиопатическая дисплазия неопределенного значения (ИДНЗ)».
ИДНЗ свойственна пациентам молодого возраста.
В периферической крови отсутствует или умеренно выражен цитопенический синдром с макроцитозом эритроцитов и псевдопельгеровской аномалией в лейкоцитах. Клеточность кроветворной ткани варьирует, среди клеток разных линий гемопоэза определяется не менее 10% диспластически измененных клеток. Кариологические нарушения минимальные, не строго специфичны для МДС и в части наблюдений совсем не выявляются.
ИЦНЗ и ИДНЗ рассматриваются как предфаза МДС. Дифференциация этих нарушений невозможна на гистологическом уровне без учета данных клинико-лабораторных исследований. В то же время сочетания морфологических особенностей ИЦНЗ и ИДНЗ в сопоставлении с данными клиники и кариологии являются основанием для диагноза одного из вариантов МДС. Каждый из вышеперечисленных вариантов может эволюционировать в типичный МДС. Латентный период трансформации в МДС, а также в МДС/МПЗ или острый миелобластный лейкоз может быть продолжительным, в частности, потому что патологический клон при ИЦНЗ в течение ряда лет может продуцировать лишь минимальную популяцию патологических клеток, и может ускоряться с появлением новых генетических поломок. В связи с этим исследование костномозгового кроветворения у больных с подозрением на МДС должны проводиться в динамике с одновременным исследованием кариотипа 25.
Основываясь на вышеизложенном хочется подчеркнуть крайнюю трудность диагностики МДС как клиницистами, так и врачами-патоморфологами. В связи с этим мы сочли возможным предложить алгоритм исследования ТБКМ больных с предполагаемым диагнозом МДС, в котором предусмотрены не только характерные гистологические особенности, включающие оценку клеточности костного мозга, изменения в соотношении и в каждом ростке гемопоэза, выраженность диспластических изменений, топографию клеток разных ростков гемопоэза, а также стромальные реакции. Несмотря на это, формирование окончательного диагноза МДС невозможно без учета данных клинических и цитогенетических исследований.