голубое пятно находится в основании среднего мозга

Катехоламины и норадреналин

Катехоламины

Прежде чем информировать читателя о нарушении системы биогенных аминов при шизофрении, следует сказать несколько слов о путях биосинтеза и метаболизма моноаминов, а также о тех структурах мозга, которые связаны с нейронами, чувствительными к катехоламинам.

Это также необходимо в связи с тем, что подобные сведения будут полезны при ознакомлении с главой, посвященной фармакотерапии шизофрении.

Гидроксилирование молекулы фенилаланина происходит с участием фермента фениалаланин-4-монооксигеназы. Образующийся при этом тирозин последовательно превращается в 3,4-диоксифенилаланин-ДОФА, дофамин, норадреналин и адреналин.

Этапы биосинтеза катехоламинов катализируются «цепочкой» ферментов: тирозин-3-монооксигеназа-декарбоксилаза ароматических L аминокислот-дофамин-бетта-монооксидаза-фенилэтаноламин-N-метилтрансфераза. При этом фермент тирозин-3-монооксигеназа обладает выраженной субстратной специфичностью.

Катехоламины, образующиеся из тирозина, способны по принципу обратной связи ингибировать активность этого фермента. Активность тирозин-3-монооксигеназы изменяется под влиянием кортикостероидов.

​	Для того, чтобы назначить правильное лечение при шизофрении, необходимо провести ее комплексную диагностику

Тиреоидные гормоны ускоряют превращение ДОФА в дофамин. Прогестерон замедляет синтез дофамина и норадреналина, за счет снижения активности тирозин-3-монооксигеназы. Возможно, этим обстоятельством объясняется более благоприятное течение шизофрении у женщин, чем у мужчин.

Образование норадреналина из дофамина считается ключевым звеном, определяющим скорость биосинтеза катехоламинов.

Норадреналин считается одним из основных медиаторов адренергических систем мозга, а адреналину чаще всего отводится роль модулятора.

Среди методов определения распространенности моноаминов в ЦНС наиболее точной и информативной оказалась иммунохимическая методика выявления локализации белковых компонентов в катехоламиновых везикулах. Этот метод позволяет дифференцировать локализацию дофамина, норадреналина и адреналина.

Биогенные амины (норадреналин, дофамин, серотонин, гистамин) обнаружены в важнейших проводниках сенсорной и моторной систем, также как и в проводящих путях, обеспечивающих высшие функции коры мозга.

В то же время из миллиардов нейронов мозга лишь несколько тысяч клеток содержат биогенные амины. Многие нейроны, содержащие биогенные амины, концентрированно сгруппированы в отдельных регионах ствола мозга. Аксоны нейронов, исходящие из этих кластеров или ядер клеток, идут практически во все отделы мозга.

Важной функцией нейронов, содержащих биогенные амины, следует считать одновременную модуляцию синаптической активности в различных отделах ЦНС (Николас Д. с соавт., 2003).

Превращение норадреналина в адреналин в основном происходит на уровне нейронов продолговатого мозга. Основным источником норадренергических аксонов считаются скопления нейронов в продолговатом мозге и мосте. Именно отсюда берут начало два восходящих пучка аксонов. Передний из них вступает в гипоталамус, а задний направляется в гиппокамп и кору большого мозга (Fuxe K., 1964).

Активность дофамин-бетта-монооксигеназы, катализирующей превращение дофамина в норадреналин, подавляется серотонином, триптамином, гистамином, ингибиторами моноаминоксидазы (МАО).

Превращение норадреналина в адреналин с помощью фенилэтаноламин-N-метилтрансферазы угнетается производными фенамина, но стимулируется АКТГ и глюкокортикоидами.

Эстрогены и тиреоидные гормоны повышают скорость образования адреналина, гормоны щитовидной железы ингибируют моноаминоксидазу, тем самым способствуя накоплению катехоламинов.

В центральной нервной системе норадреналин обычно выполняет функцию тормозного медиатора коры больших полушарий, реже в подкорковых структурах, в частности, в области гипоталамуса он выступает в роли медиатора возбуждения.

Дофамин и серотонинергические нейроны расположены в перивентрикулярном, аркуатном, супрахиазматических ядрах гипоталамуса и в преоптической области.

Большинство исследователей полагают, что в основе шизофрениилежит нарушенное функционирование системы медиаторов катехоламинов (дофамин, норадреналин, адреналин), сопровождающееся изменением их концентрации в различных структурах мозга, а также активация минорных путей метаболизма медиаторов, которая приводит к образованию и накоплению в тканях мозга веществ, обладающих психотропным эффектом.

Норадреналин

Тела нейронов, чувствительных к норадреналину, локализованы преимущественно в стволе мозга. Это голубое пятно, латеральная ретикулярная формация моста, а также продолговатый мозг и ядро одиночного тракта.

Проекции нейронов направляются главным образом в ядра гипоталамуса (паравентрикулярное и дорсомедиальное).

Шведские ученые, разработав метод флюоресцентного определения катехоламинов в тканях мозга, доказали, что самая высокая концентрация норадреналина определяется в гипоталамусе.

Небольшое количество нейронов, в которых происходит метилирование норадреналина под действием катехол-N-метилтрансферазы с последующим образованием адреналина, регистрируется в нижних отделах моста мозга и в продолговатом мозге.

Адренорецепторы (АР) подразделяются на два типа: альфа и бета — АР, последние делятся на подтипы: альфа 1 и альфа 2, бета 1 и бета 2.

Отметим, что специфичность связывания многих соединений с рецептором относительная.

Голубое пятно (locus coeruleus) — одно из ядер моста — представляет собой группу содержащих норадреналин нейронов (почти половина всех норадренергических нейронов ЦНС), расположенных ниже основания четвертого желудочка.

Многочисленные диффузные проекции этих клеток через аксоны обнаружены в мозжечке, коре больших полушарий, таламусе, гиппокампе и гипоталамусе. Один нейрон голубого пятна иннервирует большие зоны коры полушарий и коры мозжечка. Нейроны голубого пятна также дают проекцию в лимбическую систему и спинной мозг.

Стимуляция голубого пятна влияет на центральные нейроны в зависимости от типа активированных рецепторов. Наиболее выраженным эффектом норадреналина в пирамидных клетках гиппокампа считается блокада медленной активируемой кальцием калиевой проводимости, лежащей в основе феномена следовой гиперполяризации, вызванной группой потенциалов действия. Этот ответ опосредован бета-адренергическими рецепторами, активирующими аденилатциклазу и тем самым повышающими уровень внутриклеточного цАМФ.

Проекции голубого пятна формируют часть восходящей ретикулярной активирующей системы (направленной проекции ретикулярной формации ствола мозга в его высшие центры). Это путь отвечает за уровень внимания, циркадианные ритмы и влияет на выраженность психического возбуждения. Норадреналин также регулирует циркадианные ритмы, изменяя процессы синтеза мелатонина в эпифизе.

Общеизвестно, что рецепторы, чувствительные к норадреналину, играют большую роль в регуляции эмоционального состояния.

Усиление активности норадреналина при шизофрении вызывает повышение чувствительности к сенсорным воздействиям. Ослабление трансмиссии норадреналина связывают с возникновением депрессивных состояний и когнитивных расстройств.

Постмортальные исследования больных шизофренией показали повышенную концентрацию норадреналина в исследуемом веществе мозга. В ликворе хронически больных шизофренией и пациентов, находящихся в острой фазе, но еще не принимавших антипсихотики, также определяется повышенная концентрация норадреналина.

Источник

Голубое пятно находится в основании среднего мозга

а) Нейрогормональная регуляция мозговой активности. Для регуляции мозговой активности помимо проведения специфических нервных сигналов из нижних областей мозга к его корковым регионам очень часто используется другой физиологический механизм. Он связан с секрецией в вещество мозга возбуждающих и тормозных агентов, нейромедиаторов и нейрогормонов. Эти нейрогормоны часто сохраняются в течение нескольких минут или часов, обеспечивая долговременную регуляцию вместо мгновенного действия в виде активации или торможения.

На рисунке ниже показаны три нейрогуморальные системы, детально изученные в мозге крыс:

(1) норадреналиновая система;

(2) дофаминовая система;

(3) серотониновая система.

Три нейрогуморальные системы в мозге крысы: норадреналиновая, дофаминовая и серотониновая

Норадреналин обычно функционирует как возбуждающий гормон, тогда как серотонин — как правило, тормозной агент, а дофамин в одних областях является возбуждающим, но в других — тормозящим. Следовательно, можно ожидать, что эти системы оказывают разное действие на уровень возбудимости разных отделов мозга. Областью распределения норадреналиновой системы является практически весь мозг, тогда как серотониновая и дофаминовая системы имеют гораздо более специфическое распределение: дофаминовая система в основном направляется к регионам базальных ганглиев, а серотониновая система больше влияет на структуры, расположенные по средней линии.

б) Нейрогормональные системы мозга человека. На рисунке ниже представлены области мозгового ствола головного мозга человека для активации четырех нейрогуморальных систем, три из которых соответствуют выявленным у крыс, и одна — ацетилхолиновая система.

Совокупность центров ствола мозга, нейроны которых секретируют различные медиаторы (указаны в скобках). Эти нейроны посылают регулирующие сигналы вверх (в промежуточный и большой мозг) и вниз (в спинной мозг)

Далее перечислены некоторые специфические функции этих систем.

1. Голубое пятно и норадреналиновая система. Голубое пятно — небольшая область, расположенная с обеих сторон в задней части места соединения моста и среднего мозга. Нервные волокна, выходящие из этой области, секретируют норадреналин и распространяются по всему мозгу так же. В большинстве случаев норадреналин возбуждает мозг, увеличивая его активность. Однако в некоторых областях мозга его эффекты — тормозные из-за тормозных рецепторов в некоторых нервных синапсах. Эта система, вероятно, играет важную роль в возникновении сновидений, участвуя в развитии особого типа сна, называемого сном с быстрыми движениями глаз (REM-сон).

2. Черное вещество и дофаминовая система. Оно лежит в передне-верхней части среднего мозга, а его нейроны посылают нервные окончания главным образом к хвостатому ядру и скорлупе большого мозга, где они секретируют дофамин. Другие нейроны, расположенные в прилежащих областях, также секретируют дофамин, но посылают свои окончания в области мозга, расположенные вентральнее, особенно к гипоталамусу и лимбической системе. Полагают, что дофамин действует как тормозной медиатор в базальных ганглиях, но в некоторых других областях мозга его эффект, возможно, возбуждающий. Разрушение дофаминергических нейронов черного вещества является основной причиной болезни Паркинсона.

3. Ядра шва и серотониновая система. По средней линии моста и продолговатого мозга есть несколько тонких ядер, называемых ядрами шва. Многие нейроны этих ядер секре-тируют серотонин. Они посылают волокна в промежуточный мозг, некоторые из них идут к коре большого мозга, другие спускаются вниз к спинному мозгу. В спинном мозге серотонин, выделяемый из окончаний этих волокон, способен подавлять боль. В области промежуточного мозга и большого мозга серотонин почти наверняка оказывает мощное тормозное действие, помогая развитию нормального сна, что мы обсудим в отдельной статье на сайте (просим вас пользоваться формой поиска выше).

4. Гигантоклетонные нейроны возбуждающей области ретикулярной формации и ацетилхолиновая система. Ранее мы обсуждали гиган-токлеточные нейроны (гигантские клетки) возбуждающей области ретикулярной формации моста и среднего мозга. Волокна этих крупных нейронов сразу делятся на две ветви: одна направляется вверх к более высоким уровням мозга, а другая идет вниз в составе ретикулоспинального тракта к спинному мозгу. В терминалах этих волокон секретируется ацетилхолин. В большинстве случаев он действует как возбуждающий нейромедиатор. Активация этих холинергических нейронов ведет к внезапному пробуждению и возбуждению нервной системы.

в) Другие нейромедиаторы и нейрогормоны, секретируемые в мозге. Далее перечислены (без описания их функций) другие нейрогормональные вещества, функционирующие либо в специфических синапсах, либо путем выделения в жидкости мозга: энкефалины, гамма-аминомасляная кислота, глутамат, вазопрессин, адренокортикотропный гормон, адреналин, гистамин, эндорфины, ангиотензин II, нейротензин. Следовательно, в мозге имеется множество нейрогормональных систем, активация каждой из которых играет собственную роль в регуляции различных сторон мозговой деятельности.

Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021

Источник

Тайны голубого пятна

Норадреналин. Гормон и нейромедиатор. Характер совсем не нордический: слывет «медиатором бодрствования», зачинщиком реакций «бей или беги» (черта семейная, брателло Адреналин способен на худшее).

Автор

Редакторы

«В глубине души» — это выражение мы используем в случае, когда говорим о каких-то представлениях, лежащих в основе нашего мировосприятия. Порой мы не всегда готовы с ними согласиться, но знаем, что они верны и влияют на нашу жизнь. В глубине нашего мозга находится скопление нервных клеток, которое влияет на нас: изменяет память, внимание, поведение. Отростки этих нейронов устремляются к различным отделам коры, чтобы на месте из синапсов выделилось вещество со знакомым нам названием — норадреналин.

Знакомая схема

Рисунок 1. Норадренергические волокна головного мозга. Из ряда глубоких структур мозга отростки норадреналиновых нейронов направляются в мозжечок, миндалевидное тело, кору и таламус.

Раньше я уже писал про дофамин [1] и серотонин [2]. Теперь настало время норадреналина (международное непатентованное наименование — норэпинефрин, у нас используется название из Британской фармакопеи). Это вещество не часто появляется в научных новостях, так что будем исправлять эту несправедливость. Не бывает неинтересных нейромедиаторов — бывает мало доступного материала.

Источником норадреналина в организме всех млекопитающих, в том числе и человека, является образование в глубоких отделах головного мозга, которое носит довольно необычное название — голубое пятно. Из голубого пятна множество отростков разбегается в различные отделы головного мозга: мозжечок, таламус, миндалевидное тело и кору (рис. 1). Подобная организация путей в мозге характерна для серотониновой и дофаминовой систем. По широте распределения связей норадреналиновые пути особенно напоминают серотониновую систему. Если рассматривать синтез норадреналина, то мы увидим, что для образования дофамина и норадреналина необходимы одни и те же реакции: дофамин является предшественником норадреналина (рис. 2).

Рисунок 2. Синтез норадреналина. На схеме также показаны пути синтеза других нейромедиаторов.

учебник «Новая физиология человека», ошибка на рисунке исправлена

В самόм голубом пятне существует четкое разделение нейронов по функциям, по тем отделам головного мозга, куда идут отростки норадренергических нейронов [3]. Для изучения такой функциональной специализации ученые вводили в моторную область и другие участки коры крыс специальный флуоресцирующий реагент, способный к ретроградному перемещению в клетках. Оказавшись в коре, вещество по аксонам мигрирует в голубое пятно, где можно будет распознать отдельные нейроны на срезах нервной ткани. В эксперименте сравнивали количество «прокрашенных» нейронов при парных инъекциях: одна инъекция проводилась в область моторной коры, локализация другой менялась в зависимости от изучаемого участка. Оказалось, что в среднем только около 5% нейронов, находящихся в голубом пятне, имели проекции в оба изучаемых участка, и отдельные участки коры получали сигналы преимущественно от «своих» норадренергических нейронов (рис. 3). Также различные популяции нейронов в голубом пятне отличались по биохимическим показателям и по электрической активности в зависимости от того, в какие участки коры направлялись их отростки. Это говорит о довольно сложной организации голубого пятна.

Рисунок 3. Различные популяции норадренергических нейронов в голубом пятне крысы. На рисунке изображены нейроны, отростки которых связаны с различными отделами головного мозга. М1 — моторная кора; OFC — орбитофронтальная кора, mPFC — срединная префронтальная кора; ACC — передний отдел поясной извилины.

Одна из главных функций норадренергической системы — регуляция активности организма. Работа голубого пятна связана с такими процессами, как сон и бодрствование [4]. При спокойном бодрствовании голубое пятно генерирует электрические импульсы с частотой 1–3 Гц (1–3 импульса в секунду). При предъявлении важных стимулов частота импульсов увеличивается до 8–10 Гц. Во время фазы медленного сна активность голубого пятна постепенно снижается, а фаза быстрого сна характеризуется почти полной инактивацией норадренергической системы. Кроме голубого пятна в регуляции цикла бодрствования задействованы и другие структуры глубоких отделов головного мозга — вместе они образуют целую систему регуляции активности нервной системы. Однако главный заводила в этой системе — голубое пятно [5].

Внимание! Внимание!

Голубое пятно входит в сложную сеть отделов нервной системы, которая регулирует внимание. Кроме норадреналиновых структур внимание зависит от серотониновых нейронов ядер шва и холинергических клеток, находящихся, например, в базальном ядре Мейнерта. Волокна голубого пятна, идущие в таламус и кору, больше всего влияют на поведение и внимание. Связи, соединяющие голубое пятно с гиппокампом (центром памяти) и миндалиной (центром эмоциональных реакций), оказывают влияние на процессы запоминания и — как следствие — на обучение.

Могло сложиться впечатление, что голубое пятно работает только на «выход», а не на «вход», но это не так: сигналы от сенсорных систем также приходят в него и меняют его активность. Входящие сигналы, не связанные с наказанием или наградой, вызывают небольшое повышение активности голубого пятна, но она быстро возвращается к прежнему уровню. Более важные события, оказывающие негативное или положительное влияние на организм, меняют активность голубого пятна значительно. Учитывая огромное количество связей этого отдела нервной системы с другими ее частями, будет меняться и активность связанных с ним отделов. Поступающая сенсорная информация будет модулировать активность головного мозга, не приводя к конкретным действиям. Это то, что ученик академика Павлова Пётр Степанович Купалов назвал усеченными условными рефлексами: реакция нервной системы на входящий стимул в виде изменения своей активности, без конкретных действий. По-видимому, подобные рефлексы осуществляются через голубое пятно.

Рисунок 4. Схема переключения внимания и его регуляции. LC (locus coeruleus) — голубое пятно; PFC (prefrontal cortex) — префронтальная кора; Amy — миндалина; NGC (nucleus gigantocellularis) — гигантоклеточное ядро ретикулярной формации; влияние норадреналина показано синими стрелками. Несмотря на то, что сигналы, входящие с периферии в голубое пятно (желтые и зеленые элементы), способны переносить фокус нашего внимания на какие-то объекты, сознательная активность (красные элементы) также позволяет нам произвольно регулировать внимание.

Приблизительная схема работы головного мозга при установлении фокуса внимания на какой-то задаче или определенном предмете может выглядеть так. Сенсорная информация приходит в голубое пятно из более глубоких отделов. Оттуда по норадренергическим волокнам сигналы отправляются в другие отделы мозга, отвечающие за мышление и поведенческие реакции — префронтальную кору и миндалевидное тело (рис. 4). Их активность, измененная под воздействием норадреналина, приводит к смещению внимания или конкретным действиям. Эти действия могут основываться на условных или безусловных рефлексах, что в принципе не так уж и важно. Однако активность лобной коры и миндалевидного тела может влиять на состояние голубого пятна: мы способны сознательно игнорировать поступающие извне сигналы. Например, углубляться в чтение книги при работающем телевизоре [6].

Уделяемое той или иной проблеме внимание сложно измерить напрямую. Существуют когнитивные тесты, используемые в психологии и медицине, но биологов обычно интересуют показатели, которые напрямую связаны с физиологическими изменениями. Для изучения внимания таким показателем стал размер зрачка [7]. В одном исследовании, проведенном норвежско-британским коллективом, учитывались изменения в размере зрачков и активности голубого пятна при отслеживании разного количества движущихся точек [8]. Размер зрачка регистрировался при помощи пупиллометрии: этот метод позволяет с большой точностью отследить изменения диаметра отверстия, которое пропускает свет на сетчатку глаза. Активность мозга считывалась при помощи одного из самых популярных методов в функциональной нейробиологии — функциональной магнитно-резонансной томографии (фМРТ). При проведении фМРТ учитывается сигнал от насыщенного кислородом гемоглобина: чем больше такого гемоглобина в определенной части мозга, тем активнее она работает. После обработки данных стало ясно, что:

Эти результаты демонстрируют, что изменение активности голубого пятна у человека связано с изменением объема и направленности его внимания.

Рисунок 5. Корреляция между размером зрачков и количеством отслеживаемых движущихся точек.

Важно помнить

Память — это основа нашей личности, но запоминаем мы не каждый день своей жизни. В памяти чаще всего запечатлевается эмоционально окрашенная информация. Однажды я прочел частное жизнеописание одной женщины, составленное родственниками с ее слов. Тогда меня удивило, что бόльшую часть текста составляли события времен Великой Отечественной войны. Она мало говорила про свою жизнь и жизнь семьи после 1945-го года, хотя жила она долго. Можно бесконечно спорить, что запоминается лучше — хорошее или плохое (об экспериментах, посвященных механизмам запоминания мошенников и добропорядочных граждан, например, рассказано в статье [9]). Сейчас же нас интересует, как в человеческом мозге осуществляется избирательное запоминание.

При эмоциональном возбуждении в нашем организме вырабатываются адреналин и кортизол — широко известные гормоны стресса. Интересно, что их воздействие на память осуществляется не в момент совершения действия или обучения, а уже после их завершения. Например, введение кортикостерона (аналог человеческого кортизола) мышам в гиппокамп улучшает запоминание правильного способа выполнения задания [10], но использование адреноблокаторов — препаратов, мешающих связыванию адреналина с рецепторами, — ухудшает запоминание [11]. Скорее всего, глюкокортикоидные гормоны могут улучшить запоминание, если миндалевидное тело (центр эмоционального реагирования в нашем мозге) активировано при помощи норадренергической системы. Основной объем работы производят усеченные условные рефлексы, которые настраивают память на запоминание тех или иных событий или деталей.

Интересно, что при помощи фМРТ можно выявить отдельные функциональные сети в мозге, которые активируются при успешных и неуспешных действиях человека [12]. Успешные действия вызывают активацию голубого пятна и дорсолатеральной префронтальной коры, а ошибочные — системы «голубое пятно — поясная кора» (поясная кора — центр определения ошибок нашего мозга). Первая связь может напрямую влиять на принятие решений путем выработки поведенческих стратегий и их коррекции.

Больше или меньше

Очень близким понятием к вниманию и возбуждению в биологии поведения является стресс. Мы привыкли к тому, что термин «стресс» несет негативный смысл, но в широком смысле стресс — это реакция на новое. Как мы уже знаем, появление чего-то нового в нашем поле восприятия меняет активность мозга, что происходит путем перестройки работы голубого пятна. Стрессовая реакция запускается после возбуждения голубого пятна и ряда дополнительных, не входящих в него, норадренергических структур. Активность норадренергической системы может быть повышена (гиперфункция) и вызывать тревогу и стресс, но также существуют состояния ее пониженной функции (гипофункция), что приводит к соответствующим эффектам (табл. 1).

Если посмотреть на таблицу, то можно сообразить, что все психические расстройства могут быть поделены на две группы в зависимости от того, в каком состоянии — гипо- или гиперфункции — находится норадренергическая система нашего организма. Повышенная активность этой системы наблюдается при психических нарушениях, которые сопровождаются тревогой и возбуждением: посттравматическом стрессовом расстройстве, панических атаках и маниакальных состояниях. С депрессией и шизофренией дело обстоит сложней. В случае депрессии существуют широко известные варианты болезни с подавленностью и сниженным настроением. Однако есть клинические случаи депрессии, при которых серьезную часть симптоматики представляют тревога и возбуждение. В первом случае активность норадренергической системы будет снижена, а во втором — наоборот [13].

Шизофрения, как я рассказывал ранее в материале про дофамин [1], представляет собой комплекс симптомов, которые могут быть поделены на три группы — позитивные (бред, галлюцинации), негативные (уменьшение яркости эмоций, снижение активности) и когнитивные (нарушение обработки информации). Как уже можно было догадаться, негативная симптоматика связана с гипоактивацией норадренергической системы, а позитивная вызывается ее повышенной активностью [14].

На этом описание норадренергической системы можно считать законченным, хотя и не полным. В целом картина с тремя основными нейромедиаторами выглядит следующим образом. Дофаминовая система — это генеральный директор компании «Мозг». Он управляет общим вектором развития, и его решения порой могут иметь не самые рациональные основания. Серотониновая система — менеджеры и управляющие, на долю которых выпала организация и упорядочивание всей работы. Норадреналин в этой фирме — исполнительный директор, щедро раздающий указания и распределяющий ресурсы. Совместная деятельность этих «управленцев» создает нашу психику, наше «Я», которое напрямую зависит от генов, задействованных в работе этих систем, и структуры самого мозга, которая меняется на пути индивидуального развития каждого человека.

Источник