химия мозга при депрессии
Нейрохимические процессы
Многие нейробиологические теории возникновения депрессии, на протяжении последних 40 лет большое значение уделяли дефициту различных медиаторов — химических веществ, с помощью которых передается по сетям нейронов возбуждение от одной нервной клетки к другой. В настоящее время известно более 30 медиаторов, главное отношение к депрессии имеют три — норадреналин, серотонин и дофамин.
Норадреналин проявляет свою активность, в первую очередь, в области гипоталамуса и других структур лимбической системы. С его действием обычно связывают реакцию на стресс, физиологические влечения, эмоции, некоторые процессы памяти. Серотонин перемещается по тем же нервным волокнам, но образуется в нейронах, имеющих отношение к чувству тревоги и нарушениям сна. Дофамин главным образом связан с эмоциональной сферой человека.
Связи между нейронами мозга обусловлены особой пластичностью нервной системы и зависят от наследственных факторов, личностных особенностей человека и тех ситуаций стресса, которые имели место в его прошлом опыте. Между отростками нейронов существует узкий промежуток — щель или синапс, через который и передается нервный импульс. Перемещение нервного импульса через синапс от одной нервной клетке к другой осуществляется с помощью медиаторов. Прежде чем медиатор проявит свою активность сообщение должно изменить свою форму: из электрического импульса перейти в химический сигнал. Медиаторы накапливаются в аксоне, высвобождаются из него и через щель синапса поступают к другому нейрону. Каждый медиатор имеет свою химическую структуру, обладающую определенным тропизмом к специфическим рецепторам — воспринимающий сигнал области другого нейрона (один медиатор может подходить к различным типам рецепторов). После передачи сообщения от одного нейрона к другому медиатор открепляется от рецептора и возвращается в щель синапса, где он либо разрушается с помощью фермента (моноаминооксидаза), либо обратно включается в передающий нейрон (обратный захват).
В последнее время в патогенезе депрессии особое значение придается уменьшению плотности и чувствительности постсинаптических рецепторов норадренергических и серотонинергических систем.
Среди биологических теорий происхождения депрессии — моноаминовая теория является ведущей (Мосолов С.Н., 2002). Данная теория связывает развитие депрессии с дефицитом одного из трех основных биогенных аминов — норадреналина, серотонина, дофамина и связывает с ликвидацией этого дефицита механизм действия современных лекарственных средств, предложенных для лечения депрессии антидепрессантов.
Серотонин
В 70-х годах ХХ века получила развитие серотонинергическая теория возникновения депрессии (Лапин И.П., Оксенкруг Г.Ф., 1969, Coppen A. с соавт., 1976). Согласно данной теории, серотонин рассматривался как биологически активное вещество (биогенный амин) — медиатор, отвечающий за повышение настроения (тимоаналептический эффект), обеспечивающий контроль за уровнем агрессивности, внезапно возникающими влечениями (включая сексуальное), регуляцию аппетита, цикл «сон — бодрствование» и чувствительность к боли.
Ряд клинических наблюдений свидетельствовал о снижении уровня 5-ОИУК (5-гидроксииндолуксусной кислоты) — конечного продукта окисления серотонина в церебральной жидкости депрессивных больных (Murphy D., с соавт., 1978, Goodwin F., с соавт., 1978). Однако, степень редукции 5-ОИУК не коррелировала с выраженностью симптомов депрессии. Причем у большинства пациентов терапевтический эффект амитриптилина был значительно выше, чем мелипрамина, а после купирования симптомов депрессии содержание 5-ОИУК повышалось (Asheroft G. с соавт., 1966; Mendels J. с соавт., 1975, Murphy D. с соавт., 1978).
Было отмечено, что многие антидепрессанты, особенно СИОЗС и МАО уменьшаются содержание 5-ОИУК,возможно по механизму обратной связи за счет увеличение в синаптической щели серотонина.
В процессе исследования депрессии было выявлено заметное снижение уровня серотонина у лиц, склонных к самоубийству и людей с выраженными симптомами тревоги.
На основе гипотезы, предполагающей нарушения обмена серотонина, предпринимались попытки лечения депрессии с помощью его предшественников — триптофана и 5-гидрокситриптофана. Данный подход к лечению депрессии также базировался на том факте, что симптомы депрессии обычно обостряются при дефиците в диете триптофана (Murphy D. et al., 1972).
Результаты терапии триптофаном были неоднозначны. В одних случаях подтверждалась высокая эффективность триптофана, не уступающая эффективности лечения депрессии такими мощным антидепрессантом, как имипрамин (Михаленко И.Н., 1973, Van Praag H., 1981). Другие исследования свидетельствовали лишь о незначительных улучшениях состояния больных после приема триптофана (Murphy D. et al., 1974, Bowers M., 1974). Кроме того, некоторые авторы подчеркивали нестойкость положительного эффекта в результате его приема (Бовин Р.Я., Аксенова И.О., 1982).
Ряд исследователей приводил факты, заставляющие сомневаться в верности серотониновой гипотезы происхождения депрессии. Так, в частности, было обнаружено снижение показателей выделения серотонина как во время депрессии, так и в период повышенного настроения. Так Coppen A. et al. (1976) обнаружили снижение показателей экскреции серотонина как во время депрессии, так и в период мании. Кроме того, было отмечено снижение показателей метаболизма серотонина и в период клинического улучшения при лечении антидепрессантами (Bowers M., Lumbar G., 1974, Лапин И.П., 1989).
Существующие в литературе противоречия можно объяснить тем, что содержание 5-ОИУК скорее отражает периферическое звено метаболизма серотонина (Zis A., Goodwin F., 1982). Возможно, что нарушения метаболизма серотонина имеет место лишь у определенной части больных депрессией, в частности обусловленной внутренними нейроэндокринными факторами (Clure D., 1971, Asberg M., 1978, Gastpar M., 1978). Не исключалось участие в патогенезе депрессии индоламинов и других медиаторов (Shaw D. et al., 1977, Bunney W. et al, 1970).
В пользу серотонинергической гипотезы развития депрессии также свидетельствуют данные, касающиеся снижения плотности белков-транспортеров, осуществляющих обратный захват серотонина через пресинаптическую мембрану нервной клетки.
Исследователи полагают, что некоторое клиническое сходство тревоги и депрессии подразумевает одни и те же изменения нейробиологического субстрата. Предполагается, что тревога, связана с повышенной активностью систем мозга, чувствительных к серотонину. При тенденции к затяжному течению тревоги чрезмерная активность данных систем может привести к снижению уровней не только серотонина, но и норадреналина, что в конечном итоге приведет к развитию депрессии. Развитием данной модели можно считать теорию развития тревожно-агрессивной депрессии, провоцируемой стрессом, вызванной кортизолом и связанной с серотонином. Согласно этой теории к тревожно-депрессивному комплексу в данном случае присоединяется и агрессия.
У больных с повышенным уровнем тревоги и агрессивностью окончания нервных клеток мозга, чувствительные к серотонину функционируют на минимально допустимом уровне. В нормальных условиях слабость этой системы компенсируется. Однако, при стрессе она начинает проявляться, прежде всего, ограничением способности контролировать тревогу и агрессивность. Когда люди с признаками тревожно-агрессивной депрессией попадают в психотравмирующую ситуацию, у них возникает чувство напряженности и дискомфорта; активируется деятельность эндокринных органов (гипоталамус — гипофиз — надпочечники) и усиливается выделение гормона стресса — кортизола. При этом угнетение тканей нервной системы, чувствительных к серотонину под действием кортизола происходит быстрее и сильнее, чем у здорового человека. В результате больной теряет способность управлять тревогой и агрессивностью. Усиленная тревога и агрессивность в свою очередь влияют на настроение, обусловливая дальнейшее развитие депрессии.
С точки зрения некоторых ученых депрессия напрямую связана с направленной на себя агрессивностью. Было установлено, что при депрессии показатели агрессивности значительно превышают норму и доминируют над показателями состояния агрессии, направленной во вне. На основании вышесказанного, был сделан вывод о взаимосвязи между тревогой, агрессией и депрессией, как поступательно обусловленными феноменами. Биологическими основами подобной взаимосвязи могут быть изменения концентрации продуктов распада серотонина, в связи с изменением уровня агрессии, направленной на самого себя.
Катехоламины
В середине ХХ века J. Shildkraut (1961) была сформулирована, так называемая, катехоламиновая теория происхождения депрессии. Данная теория предполагала нарушение регуляции системы мозга, чувствительной к норадреналину в качестве одного из важных звеньев патогенеза депрессии во время депрессии (Praag H., 1994; Ашмарин И.П., с соавт., 1999).
В настоящее время известно, что содержание норадреналина в клетках мозга контролируется особыми окончаниями нервной клетки — пресинаптическими адренорецепторами. Стимуляция этих рецепторов тормозит высвобождение норадреналина, что в свою очередь, приводит к его недостатку в синапсе и уменьшению нейротрансмиссии. Блокада данных рецепторов антидепрессантами, напротив, приводит к усилению процесса выделения норадреналина.
Фундаментальные исследования ретикулярной формации мозга показали, антидепрессанты, действие которых направлено на изменения содержания норадреналина, обладают общим активирующим или психостимулирующим эффектом. Эти препараты поддерживают уровень бодрствования, способствуют улучшению процессов восприятия, мышления, памяти и повышают концентрацию внимания. Однако, несмотря на то, что прием антидепрессантов практически сразу же повышает уровень норадреналина, клинический эффект препарата проявляется значительно позже.
Согласно катехоламиновой гипотезе J. Schildkraut. (1978) развитие депрессий, особенно эндогенных, обусловлено снижением содержания катехоламинов, главным образом норадреналина, в определенных структурах мозга. Также предполагалось, что функциональную активность норадренергических систем во время депрессии можно косвенно оценить по содержанию в моче такого метаболита норадреналина, как МОФЭГ (З-метокси-4-оксифенилэтилленгликоль).
На основании целого ряда наблюдений (Schildkraut J., 1978, Beckmann H., Goodwin F., 1980), было высказано предположение, что уровень МОЭФГ может служить предиктором эффективности терапии для различных антидепрессантов. У депрессивных больных с более низким содержанием МОФЭГ возможен положительный терапевтический эффект от имипрамина и дезипрамина, но они устойчивы к терапии амитриптилином.
Было высказано предположение, что у данной группы больных первично доминируют нарушение метаболизма норадреналина. Напротив, депрессивные больные с высоким суточным уровнем экскреции МОФЗГ лучше реагируют на терапию амитриптилином. В то же время, было показано, что у психически здоровых людей суточная экскреция МОФЭГ колеблется в четыре раза, и эти колебания перекрывают параметры сдвигов, отмеченных у пациентов, страдающих депрессией (Hollister L. с соавт., 1978). Кроме того, было выявлено, что в период клинической ремиссии обнаруженные у больных депрессией сдвиги катехоламинов не нормализуются и даже во время тяжелой депрессии содержание катехоламинов может быть в пределах нормы. (Cazzulo С., Sacchetti E. с соавт., 1982).
На основе данных, полученных J. Costa, E. Silva (1980) возникла теория предполагающая наличие двух вариантов возникновения депрессии, один, связанный с истощением норадреналина и более чувствительный к лечению одними антидепрессантами (дезимипрамин или имипрамин) и другой — связанный с дефицитом серотонина и реагирующий на терапию другими препаратами (амитриптилин). Допускалось, что антидепрессанты оказывают свое терапевтическое влияние путем облегчения передачи, как норадреналина, так и серотонина (Haefely W., 1985).
Последние исследования в области физиологии мозга показали, что система мозга, чувствительная к норадреналину обладает выраженным влиянием на систему, чувствительную к серотонину. Оказалось, что нервные клетки, чувствительные к норадреналину контролируют скорость высвобождения серотонина посредством влияния на окончания нейронов, расположенных на телах серотонинергических нейронов. Увеличение же возбудимости серотонинергических нейронов в свою очередь усиливает выброс серотонина в нервных окончаниях (De Boer T., с соавт., 1994).
Дофамин
В основе патогенеза депрессии может также лежать недостаток еще одного биологического вещества, в какой-то мере, являющегося предшественником норадреналина — дофамина. Предполагается, что он принимает участие в регуляции функции моторной сферы, обладает психостимулирующим эффектом и отвечает за формирование определенного поведения (Мосолов С.Н., 2002). Доказательством этой гипотезы служит способность препарата L-ДОФА,являющегося предшественником дофамина и норадреналина, способствовать переходу депрессии в состояние повышенной активности (Bunney W. С соавт., 1970; Van Praag H., 1977). При использовании L-ДОФА у пациентов, страдающих депрессией, достаточно часто отмечался положительный эффект в виде изменения активности. Так, в частности, Р.Я. Бовин, И.О. Аксенова (1982) при использовании L-ДОФА у терапевтически-резистентных депрессивных больных отметили положительный эффект в виде повышения психомоторной активности в 25% случаев.
Кроме того, к депрессии может привести прием медикаментов, понижающих содержание дофамина, например, препаратов раувольфии. Снижение уровня дофамина наблюдается при ряде неврологических и соматических заболеваний, также сопровождающихся депрессией, например, таких как болезнь Паркинсона.
Эндорфины и другие нейромедиаторы
Кроме медиаторов при депрессии могут быть изменения со стороны эндорфинов — нейропептидов, биологически активных веществ, обладающих свойствами гормона и медиатора одновременно. Эндорфины отвечают за восприимчивость человека к болевым ощущениям. Низкое содержание эндорфинов при дистимии объясняет плохую переносимость боли у людей, страдающих депрессией.
При расстройствах депрессивного спектра выявляются нарушения синаптической передачи, преимущественно относящиеся к тормозным ГАМК-эргическимсистемам мозга (отмечено снижение гамма-аминомасляной кислоты во время депрессии). Выделяясь в кровь гамма-аминомасляная кислота понижает уровень тревоги. Она также принимает участие в регуляции потока нервных импульсов, блокируя высвобождение других медиаторов, например, дофамина и норадреналина. Вследствие этого, происходит дезорганизация взаимодействия нервных клеток, осуществляющих обработку сенсорной (экстра- и интероцептивной) информации и интеграцию моторной и регуляторной активности. При этом возникают различные расстройства психической деятельности с соответствующими неврологическими и вегетативными проявлениями (Экклс Дж., 1971; Гусельников В.И., Изнак А.Ф., 1983; Глезер В.Д., 1985).
При депрессии происходит изменение концентрации биологически активных веществ не только между нервными клетками, но и внутри нейронов. Эти вещества в стенке нервной клетки расщепляются на более мелкие составные части, которые повышают активность нейронов, путем изменения направления движения медиаторов к центру нейрона, к его ядру.
Публикации в СМИ
Нейрогенез во взрослом мозге: влияние стресса и депрессии
Головной мозг – основной орган, реагирующий на стресс. Эта реакция является комплексным, очень сложным процессом, в котором происходит как активация, так и подавление различных мозговых структур, связанных с формированием памяти, осуществлением двигательных, эмоциональных и когнитивных функций.
Мозг определяет, какие ситуации и события могут оказаться для человека стрессорными, и его ответ на стресс может быть как адаптивным, так и маладаптивным (адекватным либо неадекватным). Хронический стресс приводит к депрессии, которая в свою очередь вызывает повреждения нейронных сетей. Стресс, производимый окружающей средой (стресс на работе, в семье) и в особенности стрессирующие события в жизни, такие как психологические травмы – наиболее распространенные факторы, вызывающие депрессию. Поскольку разработка новых подходов к созданию антидепрессантов и их применению базируется на более глубоком понимании нейробиологических основ этого процесса, необходимо изучение влияния стресса и депрессии на клеточном уровне.
Депрессия является хроническим, рецидивирующим, имеющим множественную этиологию и опасным для здоровья и жизни состоянием, которая представляет из себя набор психологических, нейроэндокринных, физиологических и поведенческих симптомов. Выраженность этих симптомов определяет степень депрессии, которой в те или иные моменты жизни подвергаются до 20% людей во всем мире. Около 20-50% населения земного шара страдают от депрессии, но часто это состояние неверно диагностируют (Wittchen, 2000).
Депрессивные психические расстройства – наиболее распространенное заболевание в мире, провоцирующее серьезные социоэкономические проблемы (WHO, 2001). По прогнозам, к 2015 году депрессия окажется второй после сердечнососудистых заболеваний причиной недееспособности среди европейцев.
Зоны мозга, наиболее сильно страдающие от депрессии – это зоны, отвечающие за формирование эмоций, за процессы обучения и памяти, а именно префронтальная кора, базальные ядра и гиппокамп. Изменения, происходящие в них, включают уменьшение объема структур, размеров нейронов и их плотности, что связано с нарушениями гемодинамики и метаболизма глюкозы. Также снижается количество клеток глии, которые играют ключевую роль в передаче нервного импульса.
Так называемая «стресс-гипотеза» аффективных психических расстройств подтолкнула разработку моделей депрессии на животных. Эти модели стали незаменимы в доклинических исследованиях по психопатологии, патофизиологии депрессии и специфических реакций на антидепрессанты. Открытие того, что в дефинитивной нервной системе продолжаются процессы нейрогенеза, привлекло в свое время большой интерес научного сообщества, так как до этого нейрональные сети взрослого мозга считались неизменными и неспособными к регенерации. Эта аксиома была в 1928 году высказана известным испанским нейрофизиологом Сантъяго Рамоном и Кайялом (Santiago Ramon y Cajal), который в одной из работ написал про нервную ткань: «здесь все может погибнуть, но ничто не способно восстанавливаться» (Cajal, 1928). Современные исследования опровергли этот взгляд, продемонстрировав формирование новых нейронов (нейрогенез) во взрослом мозге. При этом процессы нейрогенеза могут усиливаться позитивными регуляторами и подавляться негативными, такими как острый и хронический стресс.
В то время как стресс ингибирует нейрогенез в гиппокампе, антидепрессанты имеют противоположный эффект. Более того, пациенты с расстройствами эмоциональной сферы в среднем имеют гиппокамп с меньшими средними размерами, чем у здоровых людей. Когда об этом стало известно, это привело к возникновению «нейрогенной гипотезы» депрессии, которая гласит, что нейрогенез в гиппокампе, а точнее его нарушения, могут оказаться первопричиной развития депрессивных расстройств. Однако, согласно сегодняшнему взгляду на эту проблему, нейрогенез в гиппокампе не играет ключевой роли в патогенезе депрессии, хотя и может быть ответственен за некоторые поведенческие эффекты антидепрессантов (Sahay & Hen, 2007).
Также растет количество данных о том, что, помимо воздействия на нейрогенез, стресс и антидепрессанты оказывают влияние на формирование специфических клеток нервной ткани – глии (глиогенез), необходимых для выживания нейронов. Нервная ткань содержит примерно в 100 раз больше глиальных клеток, чем нейронов. Глия выполняет трофическую функцию и принимает участие в регуляции передачи нервных импульсов через синапсы (контакты между отростками нервных клеток). Глиальные клетки также обладают рецепторами к нейротрансмиттерами и стероидным гормонам и способны к генерации электрических импульсов. По этой причине структурные изменения в глиальных клетках могут быть существенны для обмена информацией между нейронами, а также между нейронами и глией.
Во взрослом мозге терапия различными антидепрессантами может стимулировать не только нейрогенез, но и глиогенез. Более того, исследования на животных показали, что хронический стресс подавляет деление клеток не только в гиппокампе, но также и в префронтальной коре, и что этот эффект может быть отменен антидепрессантами (Czeh et al., 2007). Результаты эти были подтверждены исследованиями пациентов с расстройствами эмоций. С помощью компьютерной томографии было показано, что префронтальная кора, несомненно, вовлечена в патофизиологические процессы. В дальнейшем была проведена оценка состояния тканей умерших пациентов, показавшая, что число глиальных клеток в образцах мозга от пациентов, в анамнезе которых была указана тяжелая депрессия, существенно снижено.
В последние два десятилетия представления о мозге сильно изменились. Теперь ясно, что нейрональные и глиальные сети не неизменны, и находятся под контролем множества факторов, таких как факторы внешней среды (например, обучение), и внутренние факторы: нейротрофины, глюкокортикоиды, половые гормоны, и проч. Антидепрессанты стимулируют нейро- и глиогенез, поэтому структурные повреждения, вызванные стрессом и депрессией, не являются необратимыми.
Сегодня считается, что нейрогенез во взрослом мозге ограничен несколькими зонами: гиппокампом и областями, прилегающими к латеральным мозговым желудочкам. Однако появляется все больше данных о том, что образование новых нейронов происходит также в неокортексе. Несмотря на небольшое число этих клеток, они имеют важное значение для функционирования неокортекса. Взаимосвязь психических заболеваний и цитогенеза в дефинитивном неокортексе пока не ясна, но уже ведутся ее доклинические исследования. Возможно, на основе этих работ будут созданы более эффективные подходы к лечению депрессии.
Wittchen HU, Hoefler M, Meister W. Depressionen in der Allgemeinpraxis. Die bundesweite Depressionsstudie. Stuttgart: Schattauer, 2000
Moussavi S, Chatterji S, Verdes E, et al. Depression, chronic diseases, and decrements in health: results from the World Health Surveys. Lancet 2007;370:851-858
World Health Organisation (WHO). The World Health Report 2001. Mental Health: New Understanding, New Hope. Download http://www.who.int/whr/2001/en/whr01_en.pdf
Sahay A, Hen R. Adult hippocampal neurogenesis in depression. Nature Neuroscience 2007;10:1110-1115
Ramon y Cajal, SR. Degeneration and regeneration of the nervous system. London, Oxford University Press, 1928
Czeh B, Mueller-Keuker JIH, Rygula R, et al. Chronic social stress inhibits cell proliferation in the adult medial prefrontal cortex: hemispheric asymmetry and reversal by fluoxetine treatment. Neuropsychopharmacology 2007;32:1490-1503
Код вставки на сайт
Нейрогенез во взрослом мозге: влияние стресса и депрессии
Головной мозг – основной орган, реагирующий на стресс. Эта реакция является комплексным, очень сложным процессом, в котором происходит как активация, так и подавление различных мозговых структур, связанных с формированием памяти, осуществлением двигательных, эмоциональных и когнитивных функций.
Мозг определяет, какие ситуации и события могут оказаться для человека стрессорными, и его ответ на стресс может быть как адаптивным, так и маладаптивным (адекватным либо неадекватным). Хронический стресс приводит к депрессии, которая в свою очередь вызывает повреждения нейронных сетей. Стресс, производимый окружающей средой (стресс на работе, в семье) и в особенности стрессирующие события в жизни, такие как психологические травмы – наиболее распространенные факторы, вызывающие депрессию. Поскольку разработка новых подходов к созданию антидепрессантов и их применению базируется на более глубоком понимании нейробиологических основ этого процесса, необходимо изучение влияния стресса и депрессии на клеточном уровне.
Депрессия является хроническим, рецидивирующим, имеющим множественную этиологию и опасным для здоровья и жизни состоянием, которая представляет из себя набор психологических, нейроэндокринных, физиологических и поведенческих симптомов. Выраженность этих симптомов определяет степень депрессии, которой в те или иные моменты жизни подвергаются до 20% людей во всем мире. Около 20-50% населения земного шара страдают от депрессии, но часто это состояние неверно диагностируют (Wittchen, 2000).
Депрессивные психические расстройства – наиболее распространенное заболевание в мире, провоцирующее серьезные социоэкономические проблемы (WHO, 2001). По прогнозам, к 2015 году депрессия окажется второй после сердечнососудистых заболеваний причиной недееспособности среди европейцев.
Зоны мозга, наиболее сильно страдающие от депрессии – это зоны, отвечающие за формирование эмоций, за процессы обучения и памяти, а именно префронтальная кора, базальные ядра и гиппокамп. Изменения, происходящие в них, включают уменьшение объема структур, размеров нейронов и их плотности, что связано с нарушениями гемодинамики и метаболизма глюкозы. Также снижается количество клеток глии, которые играют ключевую роль в передаче нервного импульса.
Так называемая «стресс-гипотеза» аффективных психических расстройств подтолкнула разработку моделей депрессии на животных. Эти модели стали незаменимы в доклинических исследованиях по психопатологии, патофизиологии депрессии и специфических реакций на антидепрессанты. Открытие того, что в дефинитивной нервной системе продолжаются процессы нейрогенеза, привлекло в свое время большой интерес научного сообщества, так как до этого нейрональные сети взрослого мозга считались неизменными и неспособными к регенерации. Эта аксиома была в 1928 году высказана известным испанским нейрофизиологом Сантъяго Рамоном и Кайялом (Santiago Ramon y Cajal), который в одной из работ написал про нервную ткань: «здесь все может погибнуть, но ничто не способно восстанавливаться» (Cajal, 1928). Современные исследования опровергли этот взгляд, продемонстрировав формирование новых нейронов (нейрогенез) во взрослом мозге. При этом процессы нейрогенеза могут усиливаться позитивными регуляторами и подавляться негативными, такими как острый и хронический стресс.
В то время как стресс ингибирует нейрогенез в гиппокампе, антидепрессанты имеют противоположный эффект. Более того, пациенты с расстройствами эмоциональной сферы в среднем имеют гиппокамп с меньшими средними размерами, чем у здоровых людей. Когда об этом стало известно, это привело к возникновению «нейрогенной гипотезы» депрессии, которая гласит, что нейрогенез в гиппокампе, а точнее его нарушения, могут оказаться первопричиной развития депрессивных расстройств. Однако, согласно сегодняшнему взгляду на эту проблему, нейрогенез в гиппокампе не играет ключевой роли в патогенезе депрессии, хотя и может быть ответственен за некоторые поведенческие эффекты антидепрессантов (Sahay & Hen, 2007).
Также растет количество данных о том, что, помимо воздействия на нейрогенез, стресс и антидепрессанты оказывают влияние на формирование специфических клеток нервной ткани – глии (глиогенез), необходимых для выживания нейронов. Нервная ткань содержит примерно в 100 раз больше глиальных клеток, чем нейронов. Глия выполняет трофическую функцию и принимает участие в регуляции передачи нервных импульсов через синапсы (контакты между отростками нервных клеток). Глиальные клетки также обладают рецепторами к нейротрансмиттерами и стероидным гормонам и способны к генерации электрических импульсов. По этой причине структурные изменения в глиальных клетках могут быть существенны для обмена информацией между нейронами, а также между нейронами и глией.
Во взрослом мозге терапия различными антидепрессантами может стимулировать не только нейрогенез, но и глиогенез. Более того, исследования на животных показали, что хронический стресс подавляет деление клеток не только в гиппокампе, но также и в префронтальной коре, и что этот эффект может быть отменен антидепрессантами (Czeh et al., 2007). Результаты эти были подтверждены исследованиями пациентов с расстройствами эмоций. С помощью компьютерной томографии было показано, что префронтальная кора, несомненно, вовлечена в патофизиологические процессы. В дальнейшем была проведена оценка состояния тканей умерших пациентов, показавшая, что число глиальных клеток в образцах мозга от пациентов, в анамнезе которых была указана тяжелая депрессия, существенно снижено.
В последние два десятилетия представления о мозге сильно изменились. Теперь ясно, что нейрональные и глиальные сети не неизменны, и находятся под контролем множества факторов, таких как факторы внешней среды (например, обучение), и внутренние факторы: нейротрофины, глюкокортикоиды, половые гормоны, и проч. Антидепрессанты стимулируют нейро- и глиогенез, поэтому структурные повреждения, вызванные стрессом и депрессией, не являются необратимыми.
Сегодня считается, что нейрогенез во взрослом мозге ограничен несколькими зонами: гиппокампом и областями, прилегающими к латеральным мозговым желудочкам. Однако появляется все больше данных о том, что образование новых нейронов происходит также в неокортексе. Несмотря на небольшое число этих клеток, они имеют важное значение для функционирования неокортекса. Взаимосвязь психических заболеваний и цитогенеза в дефинитивном неокортексе пока не ясна, но уже ведутся ее доклинические исследования. Возможно, на основе этих работ будут созданы более эффективные подходы к лечению депрессии.
Wittchen HU, Hoefler M, Meister W. Depressionen in der Allgemeinpraxis. Die bundesweite Depressionsstudie. Stuttgart: Schattauer, 2000
Moussavi S, Chatterji S, Verdes E, et al. Depression, chronic diseases, and decrements in health: results from the World Health Surveys. Lancet 2007;370:851-858
World Health Organisation (WHO). The World Health Report 2001. Mental Health: New Understanding, New Hope. Download http://www.who.int/whr/2001/en/whr01_en.pdf
Sahay A, Hen R. Adult hippocampal neurogenesis in depression. Nature Neuroscience 2007;10:1110-1115
Ramon y Cajal, SR. Degeneration and regeneration of the nervous system. London, Oxford University Press, 1928
Czeh B, Mueller-Keuker JIH, Rygula R, et al. Chronic social stress inhibits cell proliferation in the adult medial prefrontal cortex: hemispheric asymmetry and reversal by fluoxetine treatment. Neuropsychopharmacology 2007;32:1490-1503