s100 белок мозга что это такое
Применение антител к мозгоспецифическому белку S-100 при лечении невротических расстройств у пациентов с заболеваниями пищеварительной системы
Э.И. Мухаметшина, К.К. Яхин
ГОУ ВПО Казанский государственный медицинский университет Росздрава Контакты: Эльвира Искандеровна Мухаметшина elviradok@yandex.ru
Цель. Оценить эффективность и переносимость препарата Тенотен в отношении астенодепрессивных расстройств у больных с желчекаменной болезнью (ЖКБ) и синдромом раздраженного кишечника (СРК).
Материалы и методы. Обследованы 85 больных: 70 с верифицированным диагнозом холелитиаз и 15 — с СРК. 48 пациентам с выявленными психическими расстройствами назначался Тенотен (антитела к мозгоспецифическому белку S-100) в дозировке 1 таблетка 4 раза в сутки в течение 42 дней. Оценку психического состояния проводили на 1, 14, 28 и 42-й дни приема препарата.
Результаты. Тенотен приводит к снижению эмоционально-гиперстетических симптомов: эмоциональной лабильности, нетерпеливости, раздражительности. На фоне приема препарата редуцируется и соматовегетативная симптоматика (гипергидроз, головные боли, головокружение).
Заключение. Тенотен может быть рекомендован как самостоятельное и эффективное средство при лечении астенодепрессивных расстройств у больных гастроэнтерологического профиля.
Ключевые слова: астенодепрессивные расстройства, желчекаменная болезнь, синдром раздраженного толстого кишечника, Тенотен
Use of antibodies to brain-specific protein S-100 in the treatment of neurotic disorders in patients with digestive diseases
E.I. Mukhametshina, K.K. Yakhin
Kazan State Medical University, Kazan, Federal Agency for Health Care and Social Development of the Russian Federation, Kazan The results of an open clinical pharmacological study of antibodies to brain-specific protein S-100 (Tenotene) used in 85 patients as monotherapy suggest that tenotene may be recommended as an independent and effective drug in the treatment of asthenodepressive disorders in gastroenterological patients. Key words: tenotene, asthenodepressive disorders, cholelithiasis, irritable bowel syndrome
Введение
Проблема распространенности психических расстройств у больных с соматическими заболеваниями с каждым годом становится все более актуальной. Тенденция роста пограничных психических расстройств у больных соматического профиля обусловливает необходимость разработки эффективных методов коррекции психического статуса больных с соматическими заболеваниями [1—4]. В различных исследованиях, выполненных отечественными и зарубежными специалистами, подчеркивается рост заболеваний пищеварительного тракта. Функционирование системы органов пищеварения тесно связано с состоянием психической сферы человека. Считается, что тип людей с особой гастроинтестинальной лабильностью, у которых не только тягостное переживание, но любая (положительная или отрицательная) эмоция накладывает заметный отпечаток на функции пищеварительной системы, является довольно распространенным. При заболеваниях органов пищеварения вторичные психопатологические проявления отсутствуют лишь у 10,3% больных, у 22,1% отмечаются отдельные, фрагментарные астенические нарушения, у 67,6% — более сложные неврозоподобные состояния, в том числе расстройства депрессивного круга [1, 3—5].
Арсенал современных терапевтических средств, используемых при лечении астенических и депрессивных состояний, весьма разнообразен [1, 6—9]. Наше внимание привлек новый препарат — Тенотен, представляющий из себя антитела к мозгоспецифическому белку S-100. Обладая ГАМ К-миметическим и нейротрофическим действием, препарат повышает активность эндогенных стресс-лимитирующих систем, способствует восстановлению процессов нейрональной пластичности и при этом не вызывает седативного, миорелаксантного, холинолитического действия. Также Тенотен оказывает анксиолитическое, антидепрессивное, ноотропное, стресс-протекторное, антиастеническое, антиамнестическое, противогипоксическое и нейропротекторное действие. Анализ механизма действия препаратов этой группы с использованием анализаторов ГАМК-А-бензодиазепин-хлор-ионофорного рецепторного комплекса показал, что в реализацию его анксиолитического эффекта также вовлекаются некоторые субъединицы системы ГАМК, которая занимает центральное место в анксиогенезе и действии известных транквилизирующих веществ [10—12].
Своеобразие неврозоподобных состояний в клинике гастроэнтерологии определяется, как показывают наблюдения, тесным слиянием психопатологических проявлений невротического регистра с симптомами основного заболевания, с характерными для данной органопатологии жалобами, которые могут иметь как соматогенное, так и функциональное происхождение (тошнота, анорексия, абдоминальные боли). Обычно эти жалобы у больных выступают на первый план. Вместе с тем фиксация этих жалоб вопреки улучшению соматических показателей, отсутствие параллелизма между субъективными и объективными данными свидетельствуют об их тенденции к психогенному закреплению.
Цель исследования — оценить эффективность и переносимость препарата Тенотен в отношении астенодепрессивных расстройств у больных с желчекаменной болезнью (ЖКБ) и синдромом раздраженного кишечника (СРК).
Материалы и методы
Нами обследованы 85 больных гастроэнтерологического отделения: 70 пациентов с верифицированным диагнозам холелитиаз и 15 — с СРК. Средний возраст в выборке составил 39,9+8 лет. Все пациенты получали необходимую лекарственную терапию в соответствии с имеющимся соматическим заболеванием: спазмолитические средства для устранения болевого симптома (дротаверин, папаверин, спазмолитин), желчегонные средства (аллохол, холензим). Для лечения СРК с преобладанием диареи использовался лоперамид.
Критериями исключения служили:
Всем больным было проведено клинико-психопатологическое обследование. Использовали следующие психометрические шкалы.
В результате клинико-психопатологического обследования психические расстройства пограничного уровня были выявлены у 33 человек в группе с холелитиазом, что составляет 47% обследуемых лиц с ЖКБ, и у всех 15 (100%) пациентов с диагнозом СРК. Всем 48 пациентам с выявленными психическими расстройствами назначался Тенотен (производитель ООО НПФ «Материа Медика холдинг», Россия) в дозировке 1 таблетка 4 раза в сутки в течение 42 дней. Оценку психического состояния проводили на 1, 14, 28 и 42-й дни приема препарата.
Статистическая обработка проводилась с применением пакета программ Statistica 5.5 for Windows.
Результаты и обсуждение
На первом этапе работы нами был проведен анализ психопатологической симптоматики у 48 больных с выявленными психическими нарушениями, который позволил определить основные варианты психических расстройств по ведущему синдрому.
В соответствии с критериями МКБ-10 нами были выделены следующие формы психических расстройств у больных с ЖКБ: нозогенные реакции — 11 человек, соматогенная астения — 22 человека. Для больных с нозогенными реакциями была характерна четкая взаимосвязь между манифестацией ЖКБ и психическими расстройствами. Часто у этих пациентов приступ желчной колики имитировал приступ стенокардии, больные чувствовали боль и давление, сжимание в области сердца (при кардиалгическом синдроме желчной колики) и правого бока. На первый план в жалобах больных выступала тревога, сопряженная с обостренным самонаблюдением. Для пациентов было характерно сниженное настроение с пессимистической оценкой своего будущего. Клинико-психопатологическое обследование показало, что наиболее частыми были тревожные и депрессивные проявления: чувство внутреннего напряжения (69%), снижение энергетического потенциала (71%), подавленное настроение (52%), затрудненное засыпание (63%), повышенная раздражительность (47%).
У больных с ЖКБ и соматогенной астенией симптоматика психических расстройств проявлялась постепенно, частота и выраженность астенического симптомокомплекса росла с увеличением длительности соматического заболевания и степени его тяжести. Длительность ЖКБ у обследованных больных составляла менее 1 года у 1 пациента, от 1 до 5 лет — у 10 и более 5 лет — у 11 пациентов, 2 приступа холелитиаза в год в этой группе были у 9 человек и больше — 3 раза в год — у 13. Первыми признаками астенических расстройств у этих больных, как правило, были явления физической и психической астении, общая слабость, повышенная утомляемость, снижение работоспособности и концентрации внимания, ухудшение памяти, постсомнические нарушения. Значительное место в структуре соматогенной астении занимали вегетативные расстройства, проявляющиеся лабильностью пульса (n=12), гипергидрозом конечностей (n=10), метеотропностью (n=14).
Клиническое обследование больных с функциональными нарушениями толстой кишки (СРК) показало, что соматические симптомы сочетаются у этих больных с разнообразными расстройствами невротического круга: тревожно-депрессивным (n=6), астенодепрессивным (n=5) и истеро-депрессивным синдромами (n=4). Начальные проявления болезни были связаны с протрагированными или повторными психотравмирующими обстоятельствами и выражались в эмоциональной лабильности, гиперестезии, повышенной реактивности, наличии вегетативных расстройств, а также преходящих болей в животе и расстройствах стула. Ухудшение функции кишечника усиливало беспокойство и тревогу, что приводило к формированию замкнутого круга, в котором психические и соматические факторы находятся в сложном взаимодействии.
На втором этапе исследования оценивалась динамика изменений выраженности психических расстройств у 48 пациентов, которым был назначен Тенотен.
Редукция депрессивной и астенической симптоматики развивалась достаточно плавно, в первые 2 недели приема препарата. Терапевтический эффект к 14-му дню был зарегистрирован у 6 больных с диагнозом ЖКБ и у 2 — с СРК. У пациентов наблюдалось ослабление депрессивной симптоматики, уменьшались ассоциативные нарушения, начинали сглаживаться колебания настроения в течение суток, исчезало ощущение недостатка длительности сна. Клинические наблюдения подтверждались и данными обследования: по шкале HADRS-17 произошло снижение средних показателей депрессии с 12,3 балла до начала терапии до 8,4 балла через 2 недели лечения, по шкале MADRS — с 22,0 до 18,1 балла и астенических симптомов по шкале MFI-20 — с 17,4 до 17,0 балла.
Отчетливый положительный терапевтический эффект зарегистрирован к 28-му дню приема препарата. Ослабление депрессивной симптоматики наблюдалось у 25 пациентов (5 человек с диагнозом СРК и 20 — с ЖКБ): больные становились спокойнее, редуцировалась тревога, отмечался более глубокий ночной сон с заметным урежением тревожных сновидений и частых пробуждений. У 4 пациентов дезактуализировались навязчивые мысли и опасения по поводу исхода заболевания. Ослабление депрессивных симптомов отразилось на показателях шкал: оценка симптомов по шкале HADRS-17 к концу 4-й недели приема препарата равнялась 7,1+2,1 балла, по шкале MADRS — 14,5+1,6 балла.
В группе респондеров выявлено статистически значимое снижение тяжести депрессии по шкале HADRS-17 к концу исследования с 12,3 до 3,9 балла, по шкале MADRS — с 21,95 до 5,5 балла. К концу лечения наблюдалось достоверное редуцирование симптомов астении (пассивность, утомляемость, слабость) по шкале MFI-20 — с 17,4 до 8,2 балла.
Как показало проведенное исследование, Тенотен приводит к снижению эмоционально-гиперстетических симптомов: эмоциональной лабильности, нетерпеливости, раздражительности. На фоне приема препарата редуцировалась и соматовегетативная симптоматика (гипергидроз, головные боли, головокружение и т.п.). Повышение физической и интеллектуальной работоспособности, концентрации внимания, улучшение памяти, благоприятное действие на вегетативную нервную систему, снижение депрессивных проявлений астении и степени выраженности тревожности при астенических и депрессивных состояниях были продемонстрированы в других работах [12, 13], что также подтвердило результаты данного исследования.
Заключение
Применение Тенотена позволило добиться хороших результатов лечения большинства (91,7%) больных с ЖКБ или СРК в сочетании с астенодепрессивными расстройствами. При назначении исследуемого препарата отмечались улучшение настроения, нормализация сна. Уменьшение симптомов психопатологических нарушений у пациентов с гастроэнтерологическими расстройствами в процессе лечения Тенотеном свидетельствует о высокой эффективности исследуемого препарата.
Таким образом, Тенотен может найти свое место в комплексной терапии больных гастроэнтерологического профиля. Комплексный подход к терапии заболеваний пищеварительного тракта позволит значительно эффективнее провести лечение, в более короткие сроки восстановить трудоспособность и улучшить качество жизни пациентов.
Литература
Две истории сподвигли меня написать статью об онкомаркерах.
1) Недавно мне в соцсети «ВКонтакте» пришло вот такое очень тревожное сообщение:
«Здравствуйте, Дмитрий Сергеевич! Подскажите, пожалуйста, успокоится не могу, вся на нервах. Дерматолог нашел подозрительное пятно на виске и назначил онкомаркер s-100. Он оказался увеличен достаточно сильно. При визуальном осмотре онколог ничего не увидел – как быть? Что теперь дальше делать? У меня просто двое грудничков на руках. Спасибо Вам за ответ, очень благодарна!»
2) Увидел на You Tube рекламный ролик клиники одного из городов с миллионным населением. Врач-онколог (. ) высшей категории (. ) перед удалением родинки рекомендует сдать онкомаркеры S-100 и SCC, чтобы «убедиться, что удаляемая родинка доброкачественная». Причем делает это не втихаря, чтобы никто, кроме пациента не услышал, а на You Tube.
Пришло время разобраться с онкомаркерами – что это, зачем они нужны и какую реальную диагностическую ценность представляют.
Речь, естественно, пойдет об онкомаркерах при злокачественных опухолях кожи.
Уровень онкомаркеров измеряется при анализе крови
Что такое S-100?
S-100 – это белок, вернее целое семейство белков, которые участвуют в самых различных процессах в организме. Именно их клетки меланомы могут выделять в кровь. И именно их уровень можно измерить, на основании чего сделать предположения о диагнозе «меланома».
К сожалению, уровень этого белка может быть повышен не только при меланоме, но и при других опухолях – при раке молочной железы, яичников, желудка, простаты и некоторых других.
Еще одна особенность, которую нужно знать: уровень S-100 может повышаться при ревматиодном артрите, субарахноидальном кровоизлиянии, острой ишемии миокарда, псориазе и др.
Насколько ценен S-100 в диагностике меланомы?
Существуют как минимум два исследования, в которых показано, что диагностическая ценность S-100 при диагностике меланомы на ранних стадиях очень низкая.
Скажу прямо – никакая.
При I–II стадии меланомы уровень S-100 повышен у 1,3 % больных, при III стадии – у 8,7 % и только при IV стадии этот белок повышается у 73 % пациентов. Другими словами, даже на IV стадии меланомы S-100 может не показать, что у человека есть это заболевание.
Все авторы отмечают, что уровень S-100 в качестве диагностического теста не обладает необходимой точностью для диагностики ранних стадий меланомы.
Что такое ЛДГ?
ЛДГ (лактатдегидрогеназа) – фермент, т. е. особое вещество, которое участвует в цикле превращения глюкозы в энергетические молекулы АТФ.
Уровень этого вещества в крови чаще всего повышен в ситуации, когда в организме уже есть регионарные или отдаленные метастазы меланомы. В настоящее время мне не удалось найти исследования, в которых отмечено, что данный фермент может быть использован для диагностики этой опухоли на ранних стадиях.
Что такое SCCA (squamous cell carcinoma antigen)?
SCC антиген – специфический белок, который могут выделять клетки плоскоклеточного рака слизистых и кожи. К сожалению, с его диагностической ценностью абсолютно та же беда, что и у S-100.
Уровень SCC антигена по данным исследований повышается только у 44 % больных плоскоклеточным раком кожи или слизистых. Кроме этого, повышенные значения SCC могут также быть при псориазе, экземе, атопическом дерматите, почечной недостаточности, туберкулезе, саркоидозе, а также при раке пищевода, легкого, анального канала и вульвы.
Эти факты говорят о том, что для диагностики первичной опухоли при плоскоклеточном раке кожи SCC не может и не должен применяться.
Плоскоклеточный рак кожи
Какое реальное практическое применение имеют S-100, ЛДГ и SCCA сейчас?
Все 3 указанных маркера могут быть использованы для трех целей:
1) Контроль за прогрессированием заболевания – развитием метастазов и рецидивов.
2) Наблюдение за ответом на проводимую терапию.
В ситуациях 1) и 2) важно знать уровни S-100 и ЛДГ, которые были до лечения.
3) Как отдельные прогностические факторы. Причем в случае с меланомой это верно больше для ЛДГ, чем для S-100. Для SCC при плоскоклеточном раке кожи и слизистых это утверждение, мягко говоря, не доказано.
Какой тест наиболее точен для диагностики меланомы и рака кожи?
Наиболее точный диагностический тест при подозрении на меланому и рак кожи – эксцизионная биопсия (полное удаление) образования целиком с захватом 1–3 мм здоровой кожи и с последующим гистологическим исследованием. В некоторых случаях возможно удаление фрагмента (инцизионная биопсия) подозрительного образования с захватом наиболее толстой части, также с гистологией.
Обратите внимание – это не мое мнение. Так считают крупные онкологические ассоциации NCCN и ESMO. Ни о каком цитологическом исследовании соскобов, пункций родинок или дерматоскопии нет ни слова в их практических рекомендациях – это вспомогательные предварительные тесты.
Почему нельзя сдавать онкомаркеры «просто так для профилактики»?
Потому что результат этих тестов при необоснованном назначении очень часто может быть недостоверным. Есть 2 варианта:
1) Ложноположительный результат – тест говорит, что рак есть, а его на самом деле нет. Человек начинает судорожно обследоваться, ничего нигде не находят, и развивается самый настоящий невроз.
2) Ложноотрицательный – тест говорит, что рака нет, а он есть. Здесь еще хуже: вместо адекватных обследований человек успокаивается и выращивает опухоль до поздних стадий, когда лечение уже малоэффективно.
Что делать, если сдали онкомаркеры S-100, SCC и они положительные?
К сожалению, нужно будет достаточно углубленно обследоваться, иначе расслабиться, скорее всего, уже не получится. Необходимы ПОЛНЫЙ осмотр всей кожи у онколога-дерматолога с проведением дерматоскопии всех родинок на теле, клинический и биохимический анализы крови, мочи, УЗИ брюшной полости и всех групп лимфатических узлов, малого таза, рентгенография органов грудной клетки.
При обнаружении положительных онкомаркеров потребуется провести полную диагностику
Нужно ли сдавать онкомаркеры после удаления родинки без гистологии?
Нет, это бессмысленно, т. к. даже при наличии меланомы на I–III стадии они не информативны.
Резюме, или Коротко о главном
Онкомаркеры при первичной диагностике меланомы и рака кожи бесполезны.
Более того, сдавать их в качестве единственного метода обследования настоятельно не рекомендую, т. к. при ложно-положительном результате может развиться невроз. Онкомаркеры S-100, ЛДГ и SCCA в настоящее время очень ограниченно применяются в дерматоонкологии.
Другие статьи:
Полезная статья? Сделайте репост в Вашей социальной сети!
Оставьте комментарий или задайте вопрос
Записывайтесь на вебинар «Канцерогены в косметике: правда, ложь и. маркетинг»
S100 белок мозга что это такое
В повседневной жизни у здорового человека нередко возникает стресс ожидания боли или других неприятных воздействий. В частности, перед хирургической операцией, в ожидании амбулаторного приема, перед экзаменами, ответственными встречами появляются немотивированная тревога, чувство внутреннего беспокойства, страх. Обозначенные эмоционально-аффективные расстройства, в совокупности с имеющимся дефектом нейровегетативной регуляции висцеральных систем провоцируют развитие дисбаланса вегетативной нервной системы, при котором в патологический процесс вовлекаются все органы и системы организма (сердечно-сосудистая, дыхательная, пищеварительная, мочеполовая, эндокринная и др.). Негативно окрашенные воспоминания человека на фоне измененной вегетативно-висцеральной регуляции, в свою очередь, могут стать пусковым фактором в развитии вегетативной дистонии. Так, например, в ожидании стоматологического приема пациент помнит о болевых ощущениях предыдущего лечения, а появление в комнате ожидания врача в белом халате, звуки и запахи из процедурного кабинета являются дополнительными раздражителями и усиливают стресс ожидания боли. Появившиеся негативные эмоции запускают каскад соматовегетативных проявлений стресса перед непосредственным воздействием болевого раздражителя, в особенности, на фоне конституциональной предрасположенности [21].
Экспериментальное изучение действия РА анти-S100 при стрессе ожидания боли проводили на беспородных белых крысах-самцах (220—280 г) путем моделирования условного эмоционального рефлекса на неизбегаемое электроболевое раздражение с дальнейшей регистрацией как спонтанного поведения животных в стрессорной ситуации (повторное помещение в экспериментальную камеру), так и эмоциональной реакции при усилении стресса дополнительным раздражителем (поднесение к голове животного незнакомого предмета) [22]. Активность Р.А. анти-S100 оценивали в сравнении с диазепамом, вводя препараты через сутки после выработки условного рефлекса.
Крысы контрольной группы при последующем помещении их в опасную камеру реагировали замиранием (45%) или активно пытались выбраться из камеры (35%). Только 20% крыс продемонстрировали спокойное поведение. При этом у животных (особенно с пассивной реакцией) наблюдались соматовегетативные проявления стресса: учащалось дыхание, усиливались уринация и дефекация, появлялся писк. РА анти-S100 и диазепам вызывали снижение числа крыс с пассивной и активной реакцией на стресс и существенно (в 3 раза) увеличивали число животных со спокойной ориентировочно-исследовательской реакцией. Соматовегетативные проявления стресса также нормализовались в обеих группах.
Эмоциональная реакция тревоги и беспокойства, связанная с ожиданием болевого раздражения в условиях опасной камеры, значительно усиливалась при использовании дополнительной провокации — поднесении к голове животного незнакомого предмета. Это проявлялось в увеличении числа крыс с активным (до 40%) или пассивным (до 55%) поведением и уменьшении числа животных со спокойным поведением (до 5%). Нарушение дыхания, писк, дефекация и уринация также повышались. РА анти-S100 и диазепам снижали выраженность стресса ожидания боли. При этом препарат РА анти-S100 одинаково (на 20%) снижал число животных со спонтанной активной и пассивной реакциями, в то время как диазепам более выражено снижал число животных с активными попытками выбраться из камеры (на 30%), чем число животных с замиранием (всего на 10%). Такая же тенденция сохранялась и при дополнительной негативной провокации, что может быть связано с наличием у диазепама седативного эффекта и отсутствием такого действия у РА анти-S100, а также с более выраженной, чем у диазепама, эффективностью РА анти-S100 у животных, более чувствительных к стрессу.
Экспрессия белка c-Fos
Известно, что в условиях эмоционального напряжения экспрессия раннего гена с-fos в паравентрикулярных ядрах гипоталамуса является одним из первичных звеньев, отражающих активацию ЦНС и характеризующих устойчивость животных к стрессорной нагрузке [23]. Эффективность стресспротективных соединений можно оценить по их способности подавлять стрессиндуцированную экспрессию раннего гена с-fos в данной структуре.
Исследование было проведено на крысах-самцах линии Вистар (250—280 г), разделенных на активных и пассивных в тесте О.П. Ранее было показано, что активные животные в популяционном плане прогностически устойчивы к стрессу, пассивные — предрасположены к нему [20].
Крысам вводили РА анти-S100, имипрамин (препарат, подавляющий экспрессию раннего гена c-fos) или ДВ и далее подвергали одночасовой иммобилизации с одновременным электрокожным раздражением [24]. Экспрессию белка с-Fos в нейронах парвоцеллюлярной части паравентрикулярных ядер гипоталамуса мозга животных выявляли непрямым гистохимическим методом через 90 мин после проведенных процедур — на пике экспрессии с-Fos.
В ответ на стресс экспрессия белка c-Fos статистически значимо повышалась и у активных, и у пассивных животных (в 20—25 раз), причем у последних это повышение было более выражено. РА анти-S100 и имипрамин проявили одинаково выраженную антистрессорную активность в отношении пассивных животных: наблюдалось снижение числа Fos-позитивных клеток в 1,2 и 1,5 раза, соответственно.
Язвообразование при стрессе иммобилизации
Еще одним важным показателем развития стрессорного ответа организма и выраженности деструктивных процессов является язвообразование на слизистой оболочке желудка. Известно, что иммобилизационная стрессорная нагрузка сопровождается выраженным язвообразованием слизистой оболочки желудка, а также морфо-функциональными изменениями органов, участвующих в развитии стресса: гипертрофией надпочечников и инволюцией тимуса [25].
Исследование антистрессорной активности РА анти-S100 было проведено на крысах-самцах линии Вистар (250—280 г), разделенных на активных и пассивных в тесте О.П. Животным вводили РА анти-S100 или ДВ [24]. Через 24 ч половину крыс из каждой группы фиксировали за лапы на специальной платформе в течение 1 ч и далее подсчитывали количество образовавшихся в желудке язв.
В группе пассивных животных наблюдалось на 72,7% язв больше, чем в группе активных крыс, что подтверждает их более высокую чувствительность к стрессу. Препарат Р.А. анти-S100 уменьшал число животных с язвами и общее количество язв в группе пассивных (но не активных) крыс, что дополняет ранее полученные результаты по более высокой эффективности препарата у пассивных, высокочувствительных к стрессу животных [26].
Таким образом, можно сделать вывод о защитном действии РА анти-S100 в отношении стрессиндуцированного язвообразования на слизистой оболочке желудка.
Антидепрессивная активность РА анти-S100
Антидепрессивная активность РА анти-S100 была изучена в тесте поведенческого отчаяния (беспомощности)по Porsolt и вынужденного плавания в сосуде с колесами по Nomura на беспородных белых крысах-самцах (250—300 г) [27]. Активность Р.А. анти-S100 оценивали в сравнении с амитриптилином.
В тесте поведенческого отчаяния (беспомощности) по Porsolt животных помещали в сосуд с водой. Крысы начинали проявлять бурную двигательную активность, направленную на поиск выхода из аверсивной (неприятной) ситуации, но затем зависали в воде, оставаясь полностью неподвижными или совершая незначительные движения, необходимые для поддержания морды над водой. Длительность иммобилизации является показателем депрессивного состояния. Препарат Р.А. анти-S100 проявил антидепрессивное действие, сравнимое с амитриптилином: время иммобилизации уменьшалось в 1,6 и 1,8 раза соответственно [27].
В тесте вынужденного плавания по Nomura животных помещали в сосуд с колесами, заполненный водой. Регистрировали число оборотов колес за 10 мин. Препарат Р.А. анти-S100 и амитриптилин статистически значимо уменьшали проявления депрессивного состояния (оба препарата повышали число оборотов колеса в 1,8 раза) [27].
Антиагрессивная активность РА анти-S100
Данный вид активности РА анти-S100 изучали в условиях немотивированной и мотивированной агрессии на беспородных половозрелых белых крысах-самцах (200—250 г) в сравнении с диазепамом, вводя препараты однократно или в течение 4 дней перед тестированием [28].
В тесте немотивированной агрессии, основанном на изучении порога агрессивной реакции пары животных на электродном полу при усилении стимулирующего тока, агрессивной реакцией считали такое поведение крыс, при котором животные вставали на задние лапы мордами друг к другу (стойка боксеров) и старались наносить удары передними конечностями и укусить друг друга.
РА анти-S100 и диазепам при однократном и (в еще большей степени) курсовом введении повышали порог агрессивной реакции; по эффективности препарат РА анти-S100 не уступал диазепаму. Так, после однократного введения РА анти-S100 оцениваемый показатель повышался на 23,1%, а после 4-дневного — на 34,9% по сравнению с контролем, в то время как диазепам повышал пороги агрессивной реакции на 26,3 и 31,3% соответственно [28].
Метод мотивированной агрессии основан на изучении интенсивности агрессивной реакции, вызванной у пары крыс стремлением избежать электроболевого наказания на небольшой платформе. Критерием эффективности веществ с антиагрессивным действием по данному тесту является длительность совместного нахождения в тесных, но безопасных условиях.
У крыс вырабатывали условный рефлекс избегания электроболевого раздражения лап на безопасной скамейке, установленной в центре камеры с электродным полом, а затем сажали в камеру парами и наблюдали за их поведением в течение 2 мин. Контрольные животные начинали драться за безопасную скамейку, размеры которой позволяли разместиться на ней двум особям. Критерием эффективности веществ с антиагрессивным действием по данному тесту служила длительность совместного избегания болевого воздействия.
РА анти-S100 и диазепам оказывали выраженное антиагрессивное действие, увеличивая длительность совместного избегания: при однократном введении соответственно в 3,4 и 3,1 раза, а при курсовом — в 3,8 и 3,3 раза [28].
Ноотропная (антиамнестическая, нейропротективная) активность РА анти-S100
Наличие у РА анти-S100 способности улучшать когнитивные функции нашло подтверждение в экспериментальных исследованиях эффективности препарата на моделях таких широко распространенных патологий, как геморрагический и ишемический инсульт, рассеянный склероз, болезнь Альцгеймера, синдром дефицита внимания и гиперактивности. Кроме того, наличие у РА анти-S100 антиамнестической активности показали на модели амнезии в условиях нарушения процесса выработки условного рефлекса или при его формировании с использованием субоптимального подкрепления.
Геморрагический инсульт — является жизненно-угрожающей сосудистой катастрофой. Клиническим отображением возникшего в тканях мозга кровоизлияния служит развитие психоневрологического дефицита: от легкой до тяжелой степени выраженности с когнитивным, эмоционально-волевым, речевым, двигательным и сенсорными дефектами. Лечение геморрагического инсульта на первом этапе включает комплекс реанимационных мероприятий, направленных в первую очередь на поддержание работы витальных центров головного мозга. В дальнейшем основной целью проводимой терапии является восстановление утраченных функций ЦНС. С этой целью используются препараты нейропротективного, антиоксидантного, ноотропного действия [29].
Геморрагический инсульт моделировали у беспородных крыс-самцов (200—250 г) [30]. Активность Р.А. анти-S100 оценивали в сравнении с нимодипином, вводя препараты однократно до операции по моделированию патологии и затем в течение 14 дней. Изучали выживаемость животных, действие веществ на вызванный геморрагическим инсультом неврологический дефицит по шкале McGrow, нарушения когнитивных функций в тесте выработки условного рефлекса пассивного избегания (УРПИ), эмоциональный статус в тестах ПКЛ и ОП, нарушение координации движений в тесте вращающегося стержня [31].
В контрольной группе (без введения препаратов) к 14-м суткам наблюдалась 50% смертность, развитие неврологического дефицита у 60% выживших крыс, а также снижение мышечного тонуса в 50% случаев и амнезия (уменьшение в 2 раза латентного времени УРПИ). Препарат Р.А. анти-S100 предотвращал гибель животных, приводил к уменьшению доли крыс с неврологическим дефицитом и сниженным мышечным тонусом, а также оказывал антиамнестическое и анксиолитическое действие [30]. Нимодипин не влиял на выживаемость животных после геморрагического инсульта и проявлял сходное с РА анти-S100 влияние на неврологический дефицит и мышечный тонус при значительно менее выраженных антиамнестическом и анксиолитическом эффектах [30].
Ишемические инсульты составляют 70—85% от всех случаев инсульта, и соотношение частоты ишемических и геморрагических типов инсульта составляет 4:1 [32].
Противоишемическое действие РА анти-S100 исследовали на модели локального фотохимического повреждения префронтальной коры головного мозга животных в модификации И.В. Викторова [33]. Такая модель позволяет получить нарушения памяти и способности к обучению без расстройств двигательной координации и мышечного тонуса и широко используется для оценки действия противоишемических веществ.
Эксперимент проводили на беспородных белых крысах-самцах (180—200 г). Активность Р.А. анти-S100 оценивали в сравнении с пирацетамом, кавинтоном или 0,9% NaCl, вводя препараты в течение 9 дней после моделирования фототромбоза. Затем оценивали влияние препаратов на патоморфологические изменения коры головного мозга, поведенческие реакции животных в ОП и воспроизведение выработанного до операции УРПИ.
Препарат РА анти-S100 полностью устранял амнезию, вызванную ишемическим инсультом, и превосходил по эффективности пирацетам и кавинтон. При этом было показано положительное нейропротективное влияние РА анти-S100 на ткань мозга: препарат восстанавливал нарушения как в зоне некроза, так и в перифокальной зоне [33].
Депривация глюкозы и кислорода
Современные in vitro модели ишемии головного мозга включают модели создания гипоксии клеток мозга (модели с депривацией кислорода), модели с депривацией кислорода и одновременного создания других условий (депривация кислорода и глюкозы, депривация кислорода/глюкозы и создание метаболических условий ишемии), а также модели глутаматной эксайтотоксичности и окислительного стресса [34]. При этом для поиска веществ, обладающих нейропротективными свойствами, в качестве объекта исследования часто используют перевиваемые культуры нейробластомы — клетки, у которых есть все важные свойства, типичные для нейронов: они электрически и химически возбудимы, имеют ионные каналы и рецепторы, обладают ферментативным аппаратом для синтеза медиаторов, а также системой, необходимой для их инактивации, образуют отростки, подобные нервным волокнам [35].
Во всех вариантах тестирования эффективность препарата РА анти-S100 превышала значение в контроле (15%), составив соответственно 27, 32 и 35% [36].
Рассеянный склероз
Данная патология относится к группе неврологических заболеваний, характеризующихся развитием тяжелых прогрессирующих органических поражений в ЦНС и периферической нервной системе, патофизиологическую основу которых составляет разрушение миелиновой оболочки.
Наиболее адекватной моделью рассеянного склероза является экспериментальный аллергический энцефаломиелит (ЭАЭ), вызываемый введением гомогената спинного мозга [37]. В этой модели, как и при рассеянном склерозе, осуществляется иммунный ответ на все компоненты миелина: индуцируется воспаление с последующей демиелинизацией, дегенерацией аксонов, а затем самих нервных клеток. Проявляется патологическая цепь событий с развитием парезов, параличей и других симптомов болезни.
ЭАЭ моделировали на крысах-самках линии Вистар (200—220 г) путем введения гомогената гомологичного спинного мозга с полным адъювантом Фрейнда в основание хвоста [38]. Активность Р.А. анти-S100 оценивали в сравнении с глатирамера ацетатом (копаксон) и ДВ, вводя препараты в течение 30 дней после индукции патологии.
РА анти-S100 и копаксон одинаково (в 2 раза) увеличивали выживаемость животных. Оба препарата снижали тяжесть заболевания, что выражалось в уменьшении суммарного балла за все исследование и максимального балла на пике исследования. Копаксон преимущественно влиял на крыс с легкой формой ЭАЭ, снижая их число в 4 раза по сравнению с контролем, тогда как РА анти-S100 — на животных с тяжелой формой ЭАЭ, снижая их число в 7 раз по сравнению с контролем [38].
Болезнь Альцгеймера представляет собой медленно прогрессирующее дегенеративное заболевание ЦНС. Ведущей причиной развития болезни Альцгеймера в настоящее время считают накопление в клетках головного мозга патологического белка бета-амилоида, приводящее к потере нейронов и синаптических связей в коре головного мозга и некоторых подкорковых областях, в результате чего возникает широкий спектр психоневрологических проявлений. На первый план выступают когнитивные и эмоционально-личностные нарушения, приобретающие более грубый характер по мере прогрессирования заболевания. Поэтому для коррекции мнестических и эмоциональных нарушений у пациентов с болезнью Альцгеймера часто используют ноотропные, нейропротективные, антиокидантные и анксиолитические препараты [39].
Заболевание моделировали на беспородных белых крысах-самцах (230—250 г) путем введения М-холиноблокатора скополамина — воспроизводили холинергический дефицит, который возникает при старении и является одним из основных патогенетических механизмов развития болезни Альцгеймера. Далее в течение 10 дней животным вводили РА анти-S100 или ДВ, после чего оценивали когнитивные функции (динамика обучения в тесте формирования УРАИ), неврологический статус по шкале McGrow, мышечный тонус (подтягивание на проволоке), координацию движений (тест вращающегося стержня) и анксиогенез (ПКЛ) [19].
Курсовое введение РА анти-S100 приводило к восстановлению способности к обучению УРАИ; уменьшало долю животных со сниженным мышечным тонусом (в 1,5—2 раза) и птозом. Препарат оказывал анксиолитическое действие в ПКЛ (в 5 раз увеличивал время, проведенное в открытых рукавах) и повышал двигательную активность [40].
Синдром дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ) — неврологическо-поведенческое расстройство, начинающееся в детском возрасте [41]. В основе формирования СДВГ лежат нейробиологические факторы: генетические механизмы и раннее органическое повреждение ЦНС. Именно они определяют нарушения высших психических функций (память, внимание, речь, праксис и поведение), соответствующие клинической картине СДВГ. Применение ноотропных препаратов при СДВГ является патогенетически обоснованным. Ноотропы оказывают стимулирующее действие на недостаточно сформированные высшие психические функции, а также положительно влияют на обменные процессы в ЦНС и способствуют созреванию тормозных и регуляторных систем мозга.
Эксперименты проводили на беспородных белых крысах (возраст 30—35 дней, соответствующий 4,8—10,5 года жизни человека), среди которых с помощью теста ОП были отобраны животные с повышенной двигательной активностью, и далее, с использованием тест-стимулов и показателей шкалы Brady, Nauta, выбраны крысы с импульсивным неадекватным поведением [42]. Активность Р.А. анти-S100 оценивали в сравнении с фенибутом и ДВ, вводя препараты в течение 7 дней до тестирования.
Препарат РА анти-S100 обладал выраженной способностью улучшать обучение УРПИ и уменьшать гиперактивность животных, что выражалось в увеличении по сравнению с контролем латентного времени захода в темную камеру в 3,4 раза и уменьшении числа перемещений между освещенной платформой и темной камерой в 3 раза. По влиянию на обучение РА анти-S100 превосходил фенибут [42].
Амнезия в условиях нарушения процесса выработки условного рефлекса или при его формировании с использованием субоптимального подкрепления
Мнемотропную активность РА анти-S100 изучали также в условиях нарушения формирования УРПИ и при незавершенном процессе его выработки [42]. Для этого белым беспородным крысам (возраст 30—35 дней) в течение 10 дней вводили РА анти-S100, пирацетам или Д.В. Затем делали инъекцию скополамина и обучали УРПИ, либо только обучали УРПИ с использованием субоптимального подкрепления — в режиме, при котором наблюдалась недостаточная выработка рефлекса. Через сутки после обучения УРПИ оценивали сохранность мнестических процессов.
На обеих моделях был отмечен положительный мнемотропный эффект тестируемых препаратов. Так, в первом случае РА анти-S100 и пирацетам увеличивали латентный период захода в камеру, где ранее наносилось электроболевое раздражение, соответственно в 8,6 и 8,9 раза; во втором — показатели превышали значение в контроле в 4 и 2 раза.
Превентивная и терапевтическая активность РА анти-S100 в условиях формирования патологической зависимости и абстиненции
Возникновение патологического влечения к алкоголю связывают с нарушением деятельности некоторых структур ствола мозга и лимбической системы, где находится так называемая «система подкрепления». Хроническая алкогольная интоксикация ассоциируется с патологическими изменениями деятельности кальциевых, калиевых и натриевых каналов. Этим объясняются грубые нарушения функционирования мозга, особенно резко проявляющиеся в первые дни после прекращения злоупотребления спиртными напитками. Хроническая алкоголизация приводит также к дисбалансу нейромедиаторных систем (ГАМК-, глутамат-, дофамин-, серотонинергической, опиои