Вальпроевая кислота – противосудорожное лекарственное средство. Широко применяется для лечения разных видов эпилепсии у взрослых и детей (больших и малых приступов, миоклонической, тонико-клонической и биполярной формы).
Какой биоматериал можно использовать для исследования?
Как правильно подготовиться к исследованию?
Общая информация об исследовании
Вальпроевая кислота подавляет фермент ГАМК-трансферазу и, как следствие, повышает содержание тормозящего нейромедиатора – гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) – в нервной системе. В условиях накопления ГАМК в центральных структурах мозга снижается порог возбудимости и уровень судорожной готовности.
Назначается пациентам, страдающим эпилепсией во всех ее проявлениях (большие и малые приступы, миоклоническая, тонико-клоническая и биполярная форма), поведенческими изменениями, присущими эпилепсии, аффективными расстройствами, а также при лечении маний, сопровождающихся биполярными расстройствами, при лихорадочных судорогах у детей, детских тиках. В последнее время ее применяют и при неврологических и психических расстройствах, для профилактики и лечения мигрени, невропатической боли, при нарушениях поведения с паническими эпизодами, агрессией и др. Кроме того, по результатам исследований, выявлена антиопухолевая активность вальпроевой кислоты, которую используют при миелодиспластических синдромах и острой моноцитарной лейкемии.
Препараты вальпроевой кислоты быстро и почти полностью всасываются в желудочно-кишечном тракте, достигая максимальной концентрации в крови через 1,5-4 часа. Причем для них характерна нелинейная (дозозависимая) фармакокинетика, когда концентрация препарата в крови нарастает или снижается быстрее, чем увеличиваемая или снижаемая доза. Если верхняя граница их среднего терапевтического уровня превышена, нужно учитывать большую вероятность побочных эффектов, в некоторых случаях вплоть до интоксикации.
Вальпроевая кислота в основном метаболизируется в печени и может вызывать ее повреждения, особенно в течение первых 6 месяцев после начала лечения. Поэтому перед терапией вальпроевой кислотой каждому пациенту необходимо сдать ряд анализов для исследования функции печени.
Вальпроевая кислота характеризуется низкой токсичностью, выраженные побочные эффекты могут возникнуть во время продолжительного лечения. Они включают в себя увеличение массы тела, тошноту, кисты яичников, тремор, головокружения, угнетение сознания, проявления панкреатита и поражения печени (сильные боли в животе и рвота, вялость, желтое окрашивание кожи или глаз). Чаще побочные эффекты встречаются у младенцев и маленьких детей, особенно при лечении в комбинации с другими противоэпилептическими средствами. Отравления препаратами вальпроевой кислоты в большинстве случаев нетяжелые, серьезные передозировки, когда жизнь пациента в опасности, крайне редки. Наиболее часто передозировки связаны с угнетением центральной нервной системы. Значительное превышение дозы препарата может вызвать кому и нарушение дыхания. В связи с этим в процессе лечения требуется определять концентрацию препарата в крови пациентов, чтобы оценивать уровень токсичности и контролировать выведение препаратов из организма.
Индивидуальная дозировка, основанная на терапевтическом контроле за концентрацией препарата в сыворотке крови, повышает эффективность и безопасность терапии и позволяет достичь успеха в каждом конкретном случае.
Кровь для анализа берется дважды (это стандартная методика): 1-я проба – непосредственно перед приемом лекарства пациентом (остаточная концентрация после последнего приема), 2-я проба – через 2-3 часа после приема (достижение максимальной концентрации в крови). В то же время порядок взятия крови определяется лечащим врачом и может существенно отличаться от стандартной методики.
Для чего используется исследование?
Когда назначается исследование?
Что означают результаты?
Причины повышения уровня вальпроевой кислоты:
Причины понижения уровня вальпроевой кислоты:
Общепринятый терапевтический диапазон концентраций вальпроевой кислоты составляет 50-100 мкг/мл. Токсический эффект развивается при концентрациях выше 100 мкг/мл.
Что может влиять на результат?
Кто назначает исследование?
Невролог, психиатр, психотерапевт, нарколог, токсиколог, врач общей практики.
Уже довольно длительное время в литературе встречается большое количество сообщений о тех или иных побочных реакциях на прием различных антиконвульсантов. Учитывая длительный срок приема этих препаратов, зачастую высокие их дозировки и сложные межлекарственные взаимодействия с их участием, а также вызываемые многими антиконвульсантами биохимические сдвиги, естественным будет ожидать появления в определенном проценте случаев тех или иных побочных реакций и осложнений при их применении. Помимо всего прочего, как и любой другой лекарственный агент, противосудорожные средства могут вызывать аллергические реакции.
Что же касается побочных реакций, то эти нарушения обычно имеют обратимый характер и исчезают при снижении дозы препарата. Помимо побочных эффектов у принимающих антиконвульсанты возможно появление осложнений лекарственной терапии, требующих специального лечения. С учетом влияния на систему монооксигеназ цитохрома Р450 весь арсенал противоэпилептических препаратов можно подразделить на две группы: индукторы и ингибиторы ферментных систем печени. Для индукторов системы цитохрома Р450 (фенобарбитал, карбамазепин, фенитоин) показано угнетающее действие на уровень фолиевой кислоты в крови, а также возможность вызывать нарушения натриевого обмена при их длительном применении. Ингибиторы ферментных систем, к которым относятся вальпроевая кислота и ее соли вызывают нарушения обмена кальция и дефицит карнитина, кроме того, для них также описаны нарушения натриевого обмена. Нарушения обмена кальция и натрия вызывают широкий спектр патологических реакций, в том числе с непосредственным повреждающим воздействием на нервную ткань.
Что касается нейрофизиологических и нейровизуализационных методов исследования, то в работах [11, 14, 17] сообщается об их применении и анализе при этой патологии. В частности, в работе [14] авторы в случае тяжелой энцефалопатии с угнетением сознания до комы, связанной с приемом вальпроатов, параллельно со стандартным обследованием проводили магнитно-резонансную томографию и исследование вызванных потенциалов. При проведении МРТ были выявлены признаки первичного цитотоксического отека с последующей атрофией коры, а исследование вызванных потенциалов показало ускорение проведения в стволе головного мозга и клиническое нарушение его рефлексов.
В работе [17] авторы также описывают находки на МРТ признаков энцефалопатии, совпадающие с клиническими данными. В работе [11] авторами анализировались данные однопротонной МР-спектроскопии и МРТ у пациента с вальпроевой энцефалопатией. МРТ показало билатеральные Т2-гиперинтенсивные повреждения в белом веществе мозга и бледном шаре. Спектроскопия показала тяжелые нарушения обмена миоинозитола, холина и глутамата. Уровни N-ацетиласпартата были незначительно снижены.
Особый интерес представляют обзоры, суммирующие знания о вальпроатовой энцефалопатии[3, 5, 10]. В частности, в работе [3] приводятся данные о том, что острая интоксикация препаратами вальпроевой кислоты является растущей проблемой, и только в 2000 году зарегистрировано более пяти тысяч случаев обращений по этому поводу в American Association of Poison Control Centers. В этой работе рассматриваются предположительные механизмы токсичности вальпроатов и делается вывод, что наиболее частым проявлением этой токсичности является угнетение мозговой деятельности вплоть до комы и дыхательных расстройств.
В работе [5] суммируются все знания о препаратах вальпроевой кислоты и констатируется, что частота побочных эффектов по последним данным соответствует 1 на 20 000, с повышением их до 1 на 600 и 1 на 800 в группах высокого риска, например, у детей в возрасте меньше 2 лет, получающих политерапию антиконвульсантами.
И наконец, в работе [10] подробно рассматриваются механизмы токсичности вальпроевой кислоты на примере энцефалопатии. Авторы считают основным патогенетическим фактором этой токсичности ингибирование захвата глутамата астроцитами с повышением внутриклеточной осмолярности и последующим отеком клеток, что в дальнейшем ведет к повышению внутричерепного давления. Таким образом, на уровне клинических наблюдений имеется определенное количество описаний весьма тяжелых энцефалопатий, в том числе с развитием угрожающих жизни состояний, связанных с приемом вальпроатов.
Анализируя полученные результаты, авторы пришли к выводу о нарушении процессов микроциркуляции в сосудах коры головного мозга, вызываемых вальпроатами.
Что характерно, авторы отмечали те же признаки отека астроцитов и ишемизации нейронов, на которые указывается в работе [10] как на наблюдаемые при вальпроевой энцефалопатии. Данные литературы могут быть дополнены наблюдавшимся нами случаем острой энцефалопатии, возникшей у пациентки 50 лет на фоне приема депакина в дозировке 1000 мг/сутки в течение 2 недель и проявлявшейся заторможенностью, речевыми нарушениями, дискоординацией движений, элементами апраксии и патологическими стопными и кистевыми знаками. Биохимически отмечались выраженное повышение уровня АЛТ и АСТ. После отмены депакина и замены его топамаксом все вышеперечисленные признаки энцефалопатии в течение 2 недель редуцировались. Уровень АЛТ и АСТ нормализовался.
Наблюдаемый нами случай можно классифицировать как острую печеночную вальпроевую энцефалопатию.
Таким образом, опираясь на достаточно обширные данные литературы и собственные данные, можно констатировать, что прием одного из самых распространенных и входящего в большинство схем терапии пароксизмальных расстройств препарата может вызывать, хотя и в достаточно редких случаях, различные осложнения, в частности как острую, так и хроническую токсическую энцефалопатию.
Конечно, учитывая общее число пациентов в мире, получающих вальпроаты, зачастую высокие дозировки этих препаратов и большую длительность применения, а также относительно небольшое количество описанных случаев развития угрожающих жизни осложнений на их прием, препараты этой группы можно характеризовать как достаточно безопасные, однако для любого клинициста, использующего их в своей повседневной практике, как нам представляется, не лишней будет информация о потенциальной опасности их применения.
Как нам представляется, наибольшую опасность в смысле развития энцефало-и полиневропатии на прием вальпроатов будет их назначение в чрезмерно высоких дозах, превышающих терапевтические, а также использование их в политерапии с двумя и более антиконвульсантами других групп.
— лечение парциальных эпилептических приступов (парциальные приступы с вторичной генерализацией или без нее).
Противопоказания
— повышенная чувствительность к вальпроату натрия, вальпроевой кислоте, вальпроату семинатрия, вальпромиду или к какому-либо из вспомогательных компонентов препарата;
— тяжелые заболевания печени (особенно лекарственный гепатит) в анамнезе у пациента и его близких кровных родственников;
— тяжелые поражения печени с летальным исходом при применении вальпроевой кислоты у близких кровных родственников пациента;
— тяжелые нарушения функции печени;
— тяжелые нарушения функции поджелудочной железы;
— установленные митохондриальные заболевания, вызванные мутациями ядерного гена, кодирующего митохондриальный фермент γ-полимеразу (POLG), например, синдром Альперса-Хуттенлохера, и подозрение на заболевания, обусловленные дефектами γ-полимеразы, у детей в возрасте младше 2 лет (относится к применению лекарственных форм препарата Депакин, предназначенных для детей);
— пациенты с установленными нарушениями карбамидного цикла (цикла мочевины);
— комбинация с мефлохином;
— комбинация с препаратами зверобоя продырявленного;
— детский возраст до 6 лет (риск попадания таблетки в дыхательные пути при глотании).
— заболевания печени и поджелудочной железы в анамнезе;
— одновременный прием фенобарбитала, примидона, фенитоина, ламотриджина, зидовудина, фелбамата, оланзапина, пропофола, азтреонама, ацетилсалициловой кислоты, непрямых антикоагулянтов, циметидина, эритромицина, карбапенемов, рифампицина, нимодипина, руфинамида (особенно у детей), ингибиторов протеаз (лопинавира, ритонавира), колестирамина (в связи с фармакокинетическим взаимодействием на уровне метаболизма или связывания с белками плазмы крови возможно изменение плазменных концентраций или этих препаратов и/или вальпроевой кислоты);
— одновременный прием с карбамазепином (риск потенцирования токсических эффектов карбамазепина и снижения плазменной концентрации вальпроевой кислоты);
— одновременный прием с топираматом (риск развития энцефалопатии);
— у пациентов с имеющейся недостаточностью карнитин пальмитоилтрансферазы (КПТ) типа II (более высокий риск развития рабдомиолиза при приеме вальпроевой кислоты).
Дозировка
Депакин хроно предназначен только для взрослых и детей старше 6 лет с массой тела более 17 кг.
Депакин хроно представляет собой лекарственную форму замедленного высвобождения, это позволяет избежать резких подъемов концентрации вальпроевой кислоты в крови после приема препарата и более длительно поддерживает постоянную концентрацию вальпроевой кислоты в крови в течение суток.
Таблетки пролонгированного действия Депакин хроно 300 мг или 500 мг можно делить для облегчения приема индивидуально подобранной дозы.
Таблетки принимают, не раздавливая и не разжевывая их.
Суточную дозу врач подбирает индивидуально.
Для предотвращения развития приступов эпилепсии препарат следует применять в минимальной эффективной дозе (особенно при беременности).
Суточную дозу устанавливают в соответствии с возрастом и массой тела пациента. Рекомендовано ступенчатое (постепенное) увеличение дозы до достижения минимальной эффективной дозы.
Не было установлено четкой связи между суточной дозой, концентрацией в плазме и терапевтическим эффектом. Поэтому оптимальную дозу следует устанавливать в основном по клиническому ответу. Определение уровня вальпроевой кислоты в плазме может послужить дополнением к клиническому наблюдению, если эпилепсия не поддается контролю или имеется подозрение на развитие побочных эффектов. Диапазон терапевтической концентрации в крови обычно составляет 40-100 мг/л (300-700 мкмоль/л).
При монотерапии начальная доза обычно составляет 5-10 мг вальпроевой кислоты на кг массы тела, затем эту дозу постепенно повышают каждые 4-7 дней из расчета 5 мг вальпроевой кислоты на кг массы тела до дозы, необходимой для достижения контроля над приступами эпилепсии.
Средние суточные дозы (при длительном применении):
Хотя суточная доза определяется в зависимости от возраста и массы тела пациента, следует принимать во внимание широкий спектр индивидуальной чувствительности к вальпроату.
Если эпилепсия не поддается контролю при таких дозах, их можно увеличить под контролем состояния пациента и концентрации вальпроевой кислоты в крови. В некоторых случаях полный терапевтический эффект вальпроевой кислоты появляется не сразу, а развивается в течение 4-6 недель. Поэтому не следует увеличивать суточную дозу выше рекомендуемой средней суточной дозы раньше этого срока.
Суточная доза может быть разделена на 1-2 приема, предпочтительно во время еды.
Применение в один прием возможно при хорошо контролируемой эпилепсии.
Большинство пациентов, которые уже принимают Депакин в лекарственной форме непролонгированного действия, могут быть переведены на Депакин хроно сразу же или в течение нескольких дней, при этом пациенты должны продолжать принимать подобранную ранее суточную дозу.
Для пациентов, принимавших ранее противоэпилептические средства, перевод на прием препарата Депакин хроно следует проводить постепенно, достигая оптимальной дозы препарата примерно в течение 2 недель. При этом следует сразу уменьшить дозу противоэпилептического препарата, который пациент принимал ранее, особенно если это фенобарбитал. Отмену противоэпилептического препарата, который пациент принимал ранее, следует проводить постепенно.
Т.к. другие противоэпилептические препараты могут обратимо индуцировать микросомальные ферменты печени, следует в течение 4-6 недель после приема последней дозы этих противоэпилептических препаратов мониторировать концентрацию вальпроевой кислоты в плазме и при необходимости (по мере уменьшения индуцирующего метаболизм эффекта этих препаратов) снижать суточную дозу вальпроевой кислоты.
При необходимости комбинации вальпроевой кислоты с другими противоэпилептическими средствами их следует добавлять к лечению постепенно.
Маниакальные эпизоды при биполярных расстройствах
Суточную дозу врач подбирает индивидуально.
Рекомендованная начальная суточная доза составляет 750 мг. Кроме этого в клинических исследованиях также показан приемлемый профиль безопасности для начальной дозы 20 мг вальпроата натрия на кг массы тела.
Депакин хроно можно принимать 1 или 2 раза/сут. Дозу следует увеличивать как можно быстрее до достижения минимальной эффективной терапевтической дозы, которая вызывает желаемый клинический эффект.
Среднее значение суточной дозы находится в диапазоне 1000-2000 мг вальпроата натрия.
Пациенты, получающие суточную дозу более 45 мг/кг/сут должны находиться под тщательным медицинским наблюдением.
При продолжении лечения маниакальных эпизодов при биполярных расстройствах препарат применяют в индивидуально подобранной минимальной эффективной дозе.
Эффективность и безопасность применения препарата при лечении маниакальных эпизодов при биполярных расстройствах у пациентов моложе 18 лет не оценивались.
Особые группы пациентов
Дети и подростки женского пола, женщины с детородным потенциалом и беременные женщины: лечение препаратом Депакин хроно следует начинать под наблюдением специалиста, имеющего опыт лечения эпилепсии и биполярных расстройств. Лечение следует начинать только в том случае, если другие виды лечения неэффективны или не переносятся, а при регулярном пересмотре лечения следует тщательно повторно оценивать соотношение пользы и риска. Предпочтительным является применение препаратов Депакин для монотерапии и в наименьших эффективных дозах и, если возможно, в лекарственных формах с пролонгированным высвобождением. Во время беременности суточная доза должна делиться, как минимум, на 2 разовые дозы.
Хотя у пациентов пожилого возраста имеются изменения фармакокинетики вальпроевой кислоты, они имеют ограниченное клиническое значение, и дозу вальпроевой кислоты у пациентов пожилого возраста следует подбирать в соответствии с достижением обеспечения контроля над приступами эпилепсии.
У пациентов спочечной недостаточностью и/или гипопротеинемией следует учитывать возможность увеличения концентрации свободной (терапевтически активной) фракции вальпроевой кислоты в сыворотке крови, и при необходимости уменьшать дозу вальпроевой кислоты, ориентируясь при подборе дозы, главным образом на клиническую картину, а не на общее содержание вальпроевой кислоты в сыворотке крови (свободной фракции и фракции, связанной с белками плазмы крови), чтобы избежать возможных ошибок в подборе дозы.
Побочные действия
Определение частоты нежелательных реакций (классификация ВОЗ): очень часто (≥10%), часто (≥1% и
Эпилепсия является широко распространенным заболеванием, которым, по приблизительным подсчетам, страдает около 50 млн. человек, т. е. до 1 % населения мира [1, 2]. Целью лекарственной терапии эпилепсии является эффективный контроль судорог и поддержание хорошего качества жизни, что во многом определяется безопасностью лечения. Исследование, проведенное 16 лет назад, показало, что при применении фенитоиона, карбамазепина, примидона и фенобарбитала эта цель не достигается почти у половины больных [3], причем примерно у 25 % пациентов судороги не поддаются контролю основными противоэпилептическими препаратами, такими как карбамазепин, фенитоин, вальпроевая кислота, этосуксимид, фенобарбитал и бензодиазепины [4].
В связи с тем, что монотерапия эпилепсиии неэффективна в 20-30 % случаев [2], при ее лечении часто используют комбинации противоэпилептических препаратов. Это, однако, повышает риск разнообразных, в т. ч. серьезных, побочных реакций, что отрицательно влияет на качество жизни пациентов [2]. Поэтому продолжается поиск и разработка новых средств для лечения эпилепсии, и за последнее десятилетие на мировом фармацевтическом рынке появились такие препараты, как фелбамат, габапентин, ламотриджин, топирамат, тиагабин, леветирацетам, окскарбазепин и зонисамид.
В домаркетинговых клинических испытаниях эти препараты проявили себя как достаточно безопасные средства. Однако известно, что на этой стадии клинических исследований в связи с ограниченным количеством пациентов и строгими критериями включения удается выявить побочные реакции, встречающиеся только с относительно высокой частотой. Большинство редких серьезных побочных реакций обнаруживаются лишь при широком использовании препаратов в медицинской практике. В настоящее время в мире накоплен определенный опыт использования новых противосудорожных средств, который позволяет представить предварительные данные об их безопасности в сравнении со старыми препаратами.
Согласно классификации FDA, побочные реакции лекарственных средств подразделяют на частые (> 1/100), нечастые ( 3 или нейтрофилов до 1000/мм 3 препарат следует отменить, так как возможно развитие апластической анемии и агранулоцитоза [42]. Частота агранулоцитоза при применении карбамазепина составляет 6:1000000, апластической анемии – 2-5:1000000 в год [22]. В базе данных ВОЗ по состоянию на февраль 1999 г. содержалось 208 сообщений об агранулоцитозе, 306 сообщений о гранулоцитопении и 126 сообщений об апластической анемии, зарегистрированных при лечении карбамазепином [42]. Агранулоцитоз и апластическая анемия также являются редкими побочными реакциями этосуксимида [5].
Пациентов следует предупреждать о необходимости немедленного обращения к врачу в случае появления таких симптомов, как необъяснимая лихорадка, кровоточивость, склонность к образованию синяков, изъязвлений полости рта или петехий. Эти предостережения относятся также к фенитоину, фенобарбиталу и вальпроату, которые изредка тоже вызывают идиосинкразические реакции [22].
Легкая или умеренная лейкопения наблюдалась при применении всех противоэпилептических средств, особенно часто она возникает при комбинированной терапии [22].
К гематологическим побочным реакциям вальпроевой кислоты относят тромбоцитопению, угнетение агрегации тромбоцитов и нарушение факторов свертывания, в частности, снижение уровня фибриногена [5, 12, 22, 44). Тромбоцитопения является дозозависимым эффектом. Ее риск значительно увеличивается при превышении концентрации препарата в крови уровня 110 мг/мл у женщин и 134 мг/мл у мужчин [62]. При применении низких доз вальпроевой кислоты данный побочный эффект развивается у 1 % больных [22]. Геморрагии наблюдаются редко, однако перед хирургическими вмешательствами следует обязательно определять уровень тромбоцитов [19]. В одном исследовании было показано, что у пациентов с травмой головы частота смерти была выше при внутривенном применении вальпроевой кислоты, чем фенитоина [63].
У больных с дефицитом фолиевой кислоты возможно развитие мегалобластической анемии на фоне длительной терапии фенобарбиталом, примидоном и фенитоином. Фенитоин может вызывать местную или генерализованную лимфоаденопатию [5].
В фармакоэпидемиологическом исследовании, проведенном в Великобритании, выявлены случаи диссеминированного внутрисосудистого свертывания при использовании ламотриджина [64].
Поражения печени и желудочно-кишечного тракта
Умеренное повышение уровня печеночных ферментов при лечении антиконвульсантами наблюдается относительно часто. Так, в исследовании, включавшем 786 пациентов, повышение уровня аспартатаминотрансферазы в 2-3 раза было зарегистрировано у 14 % больных, повышение уровня билирубина – у 9 % [65]. Дозозависимое увеличение аспартатаминотрансферазы встречается примерно у 20 % пациентов, принимающих вальпроевую кислоту [66]. Гамма-глютамилтранспептидаза повышается почти у половины больных, получающих фенитоин [67]. Как правило, изменения активности ферментов не сопровождаются клинической симптоматикой.
Серьезные гепатотоксические эффекты очень редко (с частотой не более 1:3000) наблюдаются при применении ароматических противоэпилептических средств, таких как карбамазепин, фенитоин и фенобарбитал [22]. Чаще гепатиты проявляются как компонент синдрома гиперчувствительности. Клинически они напоминают вирусные гепатиты с повышенной активностью печеночных ферментов и нарушением синтеза факторов свертывания и альбумина в печени. Перекрестная реактивность между ароматическими антиконвульсантами составляет 70-80 % [52].
Гепатотоксические реакции вальпроевой кислоты отличаются от реакций, вызванных другими противосудорожными препаратами по гистологической картине, представляя собой микровезикулярный стеатоз [22]. Максимальный риск развития гепатотоксичности существует у детей в возрасте до 2 лет, особенно при одновременном приеме ферментоиндуцирующих препаратов и аспирина, а также на фоне врожденных нарушений метаболизма и тяжелых судорог, сопровождающихся задержкой умственного развития или органическим заболеванием головного мозга [5, 68]. Чаще гепатотоксичность проявляется в первые 6 месяцев лечения.
Вальпроевая кислота может приводить к развитию недостаточности печени. Частота данной побочной реакции при монотерапии составляет 1:37000 для взрослых и 1:7000 для детей до 2 лет [5]. При комбинированной терапии недостаточность печени у детей младше 2 лет развивается с частотой 1:500. Вальпроевую кислоту не следует назначать пациентам с заболеваниями или выраженной дисфункцией печени. При повышении в процессе лечения уровня печеночных ферментов более чем в 3 раза, препарат рекомендуют отменить [5].
Существует по крайней мере 18 сообщений о печеночной недостаточности при применении фелбамата, причем в 7 из них не было никакой другой потенциальной причины для ее развития [60]. Поскольку препарат получает ограниченное количество больных, истинную частоту недостаточности печени при его использовании установить трудно, однако считают, что она сопоставима с частотой развития этого осложнения при применении вальпроевой кислоты [60].
В фармакоэпидемиологическом исследовании, проведенном в Великобритании, были отмечены случаи угрожающей жизни недостаточности печени при применении ламотриджина [64].
Примерно у половины больных, получающих монотерапию вальпроевой кислотой, развивается гипераммониемия [69]. Ее риск повышается при сочетанном применении с вальпроевой кислоты с другими антиконвульсантами [70]. Гипераммониемия обычно не сопровождается изменением активности ферментов и клинической симптоматикой. В редких случаях возможно развитие летаргии, спутанности сознания и утяжеления судорог. При появлении этих симптомов вальпроевую кислоту следует отменить.
Другим редким осложнением вальпроевой кислоты является панкреатит [71]. Обычно он наблюдается у больных в возрасте до 20 лет. У 70 % пациентов панкреатит возникает в первый год лечения. В 76 % случаев он развивается на фоне политерапии и в 41 % случаев сочетается с хронической энцефалопатией [72]. Панкреатит чаще носит обратимый характер, однако смертность при нем составляет 21 %. Неблагоприятный прогноз характерен для больных с сопутствующей печеночной недостаточностью [72]. Рутинный мониторинг уровня амилалазы при лечении вальпроевой кислотой не рекомендуют, так у многих больных встречается асимптоматическое повышение уровня фермента. С другой стороны, описан по крайней мере один случай вальпроат-ассоциированного панкреатита с нормальным уровнем амилазы, но повышенной активностью других энзимов (эластазы, липазы и трипсина) [73]. Панкреатит может также развиваться при применении карбамазепина [5].
Тошнота, рвота и нарушения пищеварения являются дозозависимыми эффектами, которые часто наблюдаются в начале лечения практически всеми противоэпилептическими средствами [22]. Эти побочные эффекты наиболее характерны для карбамазепина, этосуксимида, фелбамата и, особенно, вальпроевой кислоты (25 %). Их можно избежать путем уменьшения начальной дозы и скорости титрации доз.
Побочные реакции со стороны почек
Легкая асимптоматическая гипонатриемия наблюдается у 5-40 % больных при лечении карбамазепином [74]. Ее риск увеличивается при одновременном приеме диуретиков, истощающих запасы натрия [14]. Хотя точный механизм этого эффекта карбамазепина не выяснен, предполагают, что он связан с нарушением чувствительности гипоталамических осморецепторов. В большинстве случаев уровень натрия в крови можно нормализовать путем ограничения потребления жидкости или уменьшения дозы препарата, хотя иногда гипонатриемия развивается и на фоне низких доз. Снижение уровня натрия в сыворотке крови до 120 мэкв/л приводит к гипоосмолярности плазмы, сопровождающейся симптомами водной интоксикации – рвотой, головной болью, летаргией, спутанностью сознания и неврологическими нарушениями, включая судороги [74].
С целью профилактики осложнений, возникающих вследствие водной интоксикации, гипонатриемию необходимо выявлять как можно раньше. Уровень натрия в крови следует определять до назначения препарата и контролировать в процессе лечения. Если не удается скорректировать уровень натрия консервативными методами, следует назначить доксициклин. В большинстве случаев он позволяет восстановить нарушенный водно-электролитный баланс и избежать отмены карбамазепина [75].
Гипонатриемия, преимущественно асимптоматическая, отмечалась также при применении окскарбазепина [74]. Факторами риска гипонатриемии являлись пожилой возраст и дозы, превышающие 30 мг/кг/сут [12, 76].
При применении топирамата и зонисамда возможно образование камней в почках. В клинических испытаниях топирамата нефролитиаз наблюдался у 1,5 % пациентов, преимущественно мужчин [77]. Хирургическое вмешательство не потребовалось ни в одном случае, 83 % пациентов продолжали лечение препаратом после выхода камня. Образование почечных камней под влиянием топирамата обусловлено его слабыми ингибирующими свойствами в отношении карбоангидразы, что приводит к уменьшению экскреции цитрата с мочой и увеличению ее рН. Риск образования камней можно снизить путем адекватной гидратации. Следует также избегать одновременного назначения других ингибиторов карбоангидразы, например, ацетазоламида. К побочным эффектам, связанным с угнетением карбоангидразы, относятся также извращения вкуса и парестезии [77].
Частота нефролитиаза при применении зонисамида в исследованиях, проведенных в США и Европе, составила 2,6 % [78], тогда как в Японии это осложнение встречалось лишь у 0,2 % пациентов [79]. Развитию нефролитиаза способствовало неадекватное потребление жидкости и сопутствующее применение ацетазоламида, топирамата или триамтерена [80].
Имеются сообщения о почечной недостаточности, связанной с применением ламотриджина [64].
Многие побочные эффекты и лекарственные взаимодействия антиконсульвантов опосредуются их влиянием на ферменты системы цитохрома Р450. К числу мощных индукторов ферментов печени относятся фенитоин, фенобарбитал, карбамазепин и этосуксимид. Слабыми индуцирующими свойствами обладают тиагабин, топирамат и ламотриджин. Габапентин и бензодиазепины не оказывают индуцирующего эффекта. Вальпроевая кислота, напротив, может ингибировать ферменты цитохрома Р450 [81, 82].
Индукция ферментов печени вызывает усиление метаболизма эндогенных веществ. Например, фенобарбитал и фенитоин способны вызывать нарушение метаболизма витамина D в результате интенсификации превращения его активного метаболита в неактивный [5, 83, 84]. Снижение плотности костей и нарушение метаболизма кальция при лечении противосудорожными индукторами ферментов было показано в нескольких исследованиях. С целью выявления этого осложнения и предупреждения остеомаляции больным, получающим длительную противоэпилептическую терапию, рекомендуют периодически проводить ультразвуковое исследование костей [84]. Для профилактики костных поражений при длительном применении фенобарбитала, фенитоина и, возможно, карбамазепина, показаны препараты кальция или витамина D [85]. Влияние антиконвульсантов на метаболизм костной ткани, так же как и центральные побочные эффекты, является фактором риска переломов у лиц пожилого возраста.
У новорожденных, особенно недоношенных, матери которых принимали в период беременности противосудорожные средства с мощным ферментоиндуцирующим действием, описаны геморагические осложнения, обусловленные усилением метаболизма витамина К и снижением его уровня в крови 86. В результате индукции ферментов наблюдается и снижение сывороточного уровня фолатов [89], что при длительной терапии может приводить к мегалобластической анемии [5].
Частым побочным эффектом большинства противоэпилептических препаратов является изменение аппетита и массы тела. Механизмы развития изменений аппетита неизвестны, но, по-видимому, связаны с влиянием на гипоталамус и другие центральные структуры. Увеличение массы тела наиболее часто наблюдается при применении вальпроевой кислоты [5, 12, 22]. У подростков и лиц молодого возраста она развивается чаще, чем у пожилых больных [5]. В одном из клинических исследований в период лечения вальпроевой кислотой 57 % взрослых пациентов прибавили в весе более 4 кг [90]. В другом исследовании прибавка в весе наблюдалась у 50 % взрослых пациентов на фоне обычной диеты и физической нагрузки, составляя в среднем 7 кг [91]. В ретроспективном исследовании у детей достоверное увеличение массы тела наблюдалось у 44 из 100 больных [92]. Данный побочный эффект не является дозозависимым и поддается коррекции с помощью диеты и физических упражнений.
Изменения массы тела относительно часто наблюдаются у больных, получающих вигабатрин. В многоцентровом исследовании, проведенном в Канаде, средняя прибавка в весе у взрослых пациентов составила 3,7 кг [93]. Риск этого осложнения значительно возрастает при одновременном применении с вальпроевой кислотой [5]. Реже увеличение массы тела наблюдается при лечении габапентином и ламотриджином [22].
Потеря веса отмечается под влиянием этосуксимида, топирамата и фелбамата [10]. Она также развивается у небольшого числа больных при применении вальпроевой кислоты и вигабатрина, что связывают с их способностью вызывать анорексию [12, 22]. Анорексия относится к достаточно частым побочным эффектам зонисамида [14] и карбамазепина [5].
Все противосудорожные средства, за исключением вигабатрина и габапентина, способны вызывать обострение порфирии [94].
У больных, получающих антиконвульсанты, иногда наблюдаются клинические признаки нарушения гормонального гомеостаза. У мужчин, страдающих эпилепсией, часто снижаются либидо и сексуальная потенция [95]. Женщины могут испытывать нарушения полового возбуждения [96]. Хотя эти нарушения бывают непосредственно связаны с заболеванием, известно, что противоэпилептические препараты изменяют уровень циркулирующих половых гормонов [97]. Препараты с индуцирующим действием на ферменты снижают концентрацию свободного тестостерона в крови путем стимуляции синтеза глобулина, связывающего половые гормоны, и превращения тестостерона в эстрадиол под влиянием ароматазы [98]. Поскольку эстрадиол снижает либидо и половую потенцию, для лечения мужчин следует использовать не один тестостерон, а его комбинацию с ингибитором ароматазы тестолактоном [98].
Диагноз ставится на основании: 1) повышенного уровня андрогенов и наличия ановуляторных циклов, определяемых по клинической симптоматике (нарушения менструального цикла), данных лабораторного и ультразвукового исследования; 2) исключения других возможных причин, таких как андрогеносекретирующая опухоль, гипрелактинемия или врожденная гипоплазия надпочечников. Предполагают, что синдром обусловлен инсулинорезистентностью, развивающейся у генетически предрасположенных женшин вследствие прибавки в весе на фоне лечения вальпроевой кислотой. Коррекцию инсулинорезистентности проводят с помощью диеты и физических упражнений. С целью профилактики синдрома поликистоза яичников в случаях, когда прибавка в весе не поддается коррекции диетой и физическими упражнениями, необходимо заменить вальпроевую кислоту на другой противосудорожный препарат.
Результаты ретроспективных исследований позволяют предположить, что длительное применение противосудорожных средств является фактором риска развития рака яичников [101].
Фенитоин и карбамазепин вызывают выраженное уменьшение (на 60-74 %) концентраций тироксина (Т4) и трийодтиронина (Т3) в крови. Одновременно эти препараты вытесняют Т3 и Т4 из связи с белками плазмы, поэтому уровень несвязанной биологически активной фракции гормонов обычно не изменяется [102]. Чаще у пациентов сохраняется эутиреоидное состояние и нормальный уровень тиреотропного гормона. Для подтверждения эутиреоидного статуса у больных с низкими концентрациями Т3 и Т4 следует определять уровень тиреотропного гормона [102].
Другие побочные эффекты
Лечение карбамазепином сопряжено с риском нарушений сердечной проводимости. Возможны атриовентрикулярные блокады и угнетение синусного узла. Кардиотоксический эффект препарата проявляется преимущественно у больных с исходными заболеваниями сердца [103]. Перед назначением карбамазепина следует проводить исследование сердечной функции, особенно у пожилых больных [14].
Лекарственные взаимодействия антиконвульсантов
Риск клинически значимых лекарственных взаимодействий следует учитывать как при комбинированной терапии эпилепсии, так и при сопутствующем применении лекарственных средств из других фармакологических групп. Он наиболее высок для препаратов, являющихся мощными индукторами ферментов системы цитохрома Р450 (фенобарбитал, фенитоион, карбамазепин и этосуксимид).
Лекарственные взаимодействия антиконвульсантов между собой имеют сложный механизм развития и трудно предсказуемы. Комбинированная терапия всегда сопряжена с повышенным риском побочных реакций. Во многих случаях возникает усиление токсичности, не сопровождающееся возрастанием терапевтического эффекта. С целью профилактики серьезных побочных реакций при применении комбинированной терапии рекомендуется мониторинг концентраций препаратов в крови [81, 82].
Среди лекарственных взаимодействий с другими средствами следует отметить риск значительного снижения эффективности пероральных комбинированных или прогестерон-содержащих контрацептивов под влиянием карбамазепина, окскарбазепина, фенитоина, фенобарбитала, примидона и топирамата [81, 104, 105]. Фелбрамат, габапентин, ламотриджин, тиагабин не влияют на эффективность гормональных контрацептивов [106, 107], поэтому более предпочтительны для назначения женщинам детородного возраста, эти препараты использующим.
Противоэпилептические препараты способны вступать во взаимодействия, в т. ч. клинически значимые, со многими лекарствами из других фармакологических групп. При их назначении всегда следует собирать лекарственный анамнез. Подробная таблица лекарственных взаимодействий противосудорожных средств приведена в приложении 3 “Федерального руководства для врачей по использованию лекарственных средств” [108].
Выбор лекарственного препарата для лечения эпилепсии определяется, прежде всего, его эффективностью в отношении специфического типа судорог. Однако при назначении противосудорожного средства всегда необходимо взвешивать соотношение польза/риск и осуществлять подбор препарата с учетом индивидуальных особенностей пациента и профиля побочных реакций препарата. За последнее деcятилетие появилось достаточно много новых противоэпилептических средств. Опыт применения в широкой медицинской практике позволил выявить у некоторых из них серьезные побочные эффекты. В частности, применение фелбамата ограничено тяжелой рефрактерной эпилепсией из-за редких, но тяжелых поражений крови и печени. По частоте отмены в связи с побочными реакциями фелбамат, наряду с фенитоином, лидирует среди всех антиконвульсантов [5]. Широкое применение вигабатрина сдерживают серьезные поражения зрения. Ламотриджин рекомендуют назначать с осторожностью из-за риска серьезных кожных поражений. Наиболее безопасным препаратом среди новых противосудорожных средств является габапентин, однако он характеризуется не очень высокой терапевтической эффективностью [109].
Фундаментальные исследования