Что лучше нейронтин или лирика
Современный подход к лечению тригеминальной невралгии
Тригеминальная невралгия (ТН) (синонимы: tic douloureux, или болезнь Фотергилла) является одной из самых распространенных лицевых болей (прозопалгий) и относится к числу наиболее устойчивых болевых синдромов в клинической неврологии [1].
По данным ВОЗ распространенность ТН составляет до 30–50 больных на 100 000 населения, а заболеваемость — 2–4 человека на 100 000 населения. ТН чаще встречается у женщин, чем у мужчин, дебютирует на пятом десятилетии жизни и в 60% случаев имеет правостороннюю локализацию [7, 8].
Согласно Международной классификации головных болей (2-е издание), предложенной Международным обществом головной боли (2003), ТН подразделяется на классическую, вызванную компрессией тригеминального корешка извилистыми или патологически измененными сосудами, без признаков явного неврологического дефицита, и симптоматическую, вызванную доказанным структурным повреждением тройничного нерва, отличным от сосудистой компрессии [9].
Наиболее частой причиной возникновения ТН является компрессия проксимальной части тригеминального корешка в пределах нескольких миллиметров от входа корешка в мост мозга (т. н. «входная зона корешка»). Примерно в 80% случаев происходит компрессия артериальным сосудом (чаще всего патологически извитой петлей верхней мозжечковой артерии). Этим объясняется тот факт, что ТН возникает в пожилом и старческом возрасте и практически не встречается у детей. В остальных случаях таковая компрессия вызвана аневризмой базилярной артерии, объемными процессами в задней черепной ямке, опухолями мостомозжечкового угла и бляшками рассеянного склероза [1, 8, 10, 11].
На экстракраниальном уровне основными факторами, приводящими к возникновению ТН, являются: туннельный синдром — компрессия в костном канале, по которому проходит нерв (чаще в подглазничном отверстии и нижней челюсти), связанная с его врожденной узостью, присоединением сосудистых заболеваний в пожилом возрасте, а также в результате хронического воспалительного процесса в смежных зонах (кариес, синуситы); местный одонтогенный или риногенный воспалительные процессы. Развитие ТН может провоцироваться инфекционными процессами, нейроэндокринными и аллергическими заболеваниями, демиелинизацией корешка тройничного нерва при рассеянном склерозе [7, 12].
В зависимости от воздействия патологического процесса на соответствующий отдел тригеминальной системы выделяют ТН преимущественно центрального и периферического генеза. В возникновении ТН центрального генеза большую роль играют нейроэндокринные, иммунологические и сосудистые факторы, которые приводят к нарушению реактивности корково-подкорковых структур и формированию очага патологической активности в ЦНС. В патогенезе ТН периферического уровня большую роль играют компрессионный фактор, инфекции, травмы, аллергические реакции, одонтогенные процессы [7, 8, 12].
Несмотря на появившееся в последние годы большое количество обзоров литературы и метаанализов, посвященных проблеме лечения НБ [13], к которой относится и ТН, среди исследователей не существует единого мнения относительно основных принципов медикаментозной терапии этого заболевания [14]. Лечение нейропатической боли все еще остается недостаточно эффективным: менее чем у половины пациентов отмечается значительное улучшение в результате проведенного фармакологического лечения [15, 16].
Проблема терапии тригеминальной невралгии на сегодняшний день остается не до конца решенной, что связано с неоднородностью данного заболевания в отношении этиологии, патогенетических механизмов и симптоматики, а также с малой эффективностью обычных анальгетических средств и развитием фармакорезистентных форм ТН, требующих проведения хирургического лечения. В современных условиях лечебная тактика при данном заболевании включает в себя медикаментозные и хирургические методы.
Основными направлениями медикаментозной терапии являются: устранение причины ТН, если она известна (лечение больных зубов, воспалительных процессов смежных зон и др.), и проведение симптоматического лечения (купирование болевого синдрома).
Патогенетическое лечение больных с ТН включает применение препаратов нейрометаболического, нейротрофического, антиоксидантного, антигипоксантного действия. В последние годы обнаружена высокая эффективность использования метаболических препаратов в комплексном лечении НБ [8, 17]. При лечении пациентов с ТН показана высокая эффективность препарата метаболического действия Актовегина — депротеинизированного деривата из крови молодых телят. Основное действие этого препарата заключается в стабилизации энергетического потенциала клеток за счет повышения внутриклеточного транспорта и утилизации глюкозы и кислорода. Актовегин обладает также антигипоксическим эффектом, являясь непрямым антиоксидантом. Кроме того, действие Актовегина проявляется непрямым вазоактивным и реологическим эффектами за счет повышения капиллярного кровотока, снижения периферического сосудистого сопротивления и улучшения перфузии органов и тканей [17]. Такой широкий спектр фармакологического действия Актовегина позволяет использовать его в терапии ТН. В период приступа целесообразно применение Актовегина внутривенно медленно струйно или капельно в течение 10 дней в дозе 400–600 мг/сутки. В межприступном периоде препарат назначается внутрь в дозе 200 мг 3 раза в сутки на протяжении 1–3 месяцев [8]. К патогенетическому лечению больных с ТН можно отнести применение высоких доз витаминов группы B в составе поликомпонентных препаратов, что обусловлено их полимодальным нейротропным действием (влиянием на обмен веществ, метаболизм медиаторов, передачу возбуждения в нервной системе), а также способностью существенно улучшать регенерацию нервов. Кроме того, витамины группы B обладают анальгезирующей активностью. К таким препаратам, в частности, относятся Мильгамма, Нейромультивит, Нейробион, содержащие сбалансированную комбинацию тиамина (B1), пиридоксина (B6), цианокобаламина (B12). Витамин B1 устраняет ацидоз, снижающий порог болевой чувствительности; активирует ионные каналы в мембранах нейронов, улучшает эндоневральный кровоток, повышает энергообеспечение нейронов и поддерживает аксоплазматический транспорт белков. Эти эффекты тиамина способствуют регенерации нервных волокон [18–20]. Витамин B6, активируя синтез миелиновой оболочки нервного волокна и транспортных белков в аксонах, ускоряет процесс регенерации периферических нервов, проявляя тем самым нейротропный эффект. Восстановление синтеза ряда медиаторов (серотонина, норадреналина, дофамина, гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) и активация нисходящих тормозных серотонинергических путей, входящих в антиноцицептивную систему, приводит к снижению болевой чувствительности (антиноцицептивное действие пиридоксина) [18, 21]. Витамин B12 участвует в процессах регенерации нервной ткани, активируя синтез липопротеинов, необходимых для построения клеточных мембран и миелиновой оболочки; уменьшает высвобождение возбуждающих нейротрансмиттеров (глутамата); обладает противоанемическим, гемопоэтическим и метаболическим эффектом [18, 22]. Для быстрого купирования боли и патогенетического нейротропного воздействия при ТН целесообразно использование парентеральной формы препарата Нейробион — комбинированного препарата витаминов группы B, содержащего оптимальное количество витамина B12 как в ампулированной, так и в таблетированной форме. Нейробион применяется в дозе 3 мл в сутки внутримышечно 2–3 раза в неделю — 10 инъекций (при выраженном болевом синдроме можно применять ежедневно в той же дозировке в течение 10–15 дней). Затем для усиления, пролонгирования терапевтического эффекта и профилактики рецидива заболевания назначается Нейробион в таблетированной форме в дозировке по 1 таблетке внутрь 3 раза в день в течение 1–2 месяцев [8].
Также препаратами выбора для лечения ТН являются антиконвульсанты, а карбамазепин стал одним из первых препаратов, официально зарегистрированных для лечения этого состояния [24].
В начале 90-х годов прошлого столетия появилась новая генерация противоэпилептических препаратов, и теперь антиконвульсанты обычно делят на препараты первого и второго поколения.
К антиконвульсантам первого поколения относятся фенитоин, фенобарбитал, примидон, этосуксимид, карбамазепин, вальпроевая кислота, диазепам, лоразепам, клоназепам. Препараты первого поколения практически не рассматриваются в качестве первой линии терапии НБ (за исключением карбамазепина при ТН) из-за недостаточного уровня обезболивающего эффекта и высокого риска возникновения нежелательных реакций. К наиболее частым побочным эффектам антиконвульсантов первого поколения относятся: реакции со стороны ЦНС (сонливость, головокружение, атаксия, седативный эффект или повышенная возбудимость, диплопия, дизартрия, когнитивные расстройства, ухудшение памяти и настроения), гематологические нарушения (агранулоцитоз, апластическая анемия, тромбоцитопения, лейкопения), гепатотоксичность, снижение минеральной плотности кости, кожные высыпания, гиперплазия десен, симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта (рвота, анорексия). К антиконвульсантам второго поколения относятся прегабалин (Лирика), габапентин (Нейронтин, Габагамма, Тебантин), ламотриджин (Ламиктал), окскарбазепин (Трилептал), топирамат (Топамакс), леветирацетам (Кеппра), тиагабин (Габитрил), зонисамид (Зонегран), вигабатрин (Сабрил), фелбамат (Талокса). Эти препараты имеют более благоприятные фармакокинетические характеристики и профили безопасности, а также низкий риск лекарственных взаимодействий по сравнению с антиконвульсантами первого поколения [24, 25].
Основные механизмы действия антиконвульсантов 1-го и 2-го поколения представлены в таблице [26].
.gif "Lechacshij vrach 007 t (7335)")
Первым антиконвульсантом, успешно используемым для лечения ТН, был фенитоин (Дифенин) [27]. Дифенин, производное гидантоина, близкого по химической структуре к барбитуровой кислоте, противопоказан при тяжелых заболеваниях почек, печени, сердечной недостаточности.
Согласно рекомендациям Европейской федерации неврологических сообществ (2009) фармакотерапия ТН основана, прежде всего, на использовании предложенного С. Блюмом в 1962 году карбамазепина (Финлепсина, Тегретола) (200–1200 мг/сутки), который является препаратом первого выбора (уровень доказательности A) [27, 28]. Противоболевое действие этого препарата обусловлено, главным образом, его способностью уменьшать проницаемость для натрия мембран нейронов, участвующих в ноцицептивных реакциях. Обычно назначается следующая схема лечения карбамазепином. В первые два дня суточная доза составляет 200 мг (по 1/2 таблетки утром и вечером), затем в течение двух дней суточная доза увеличивается до 400 мг (утром и вечером), а после этого — до 600 мг (по 1 таблетке утром, в обед и вечером). Если эффект недостаточный, то общее количество препарата в сутки может быть доведено до 800–1000 мг. У части больных ТН (около 15% в популяции) карбамазепин не оказывает анальгезирующего воздействия, поэтому в таких случаях применяется другой антиконвульсант — фенитоин.
Проведенные около 40 лет назад три плацебо-контролируемые исследования, которые включали в себя в общей сложности 150 пациентов с ТН, показали эффективность карбамазепина в отношении как частоты, так и интенсивности пароксизмов [24]. Рядом авторов было показано, что карбамазепин может уменьшить болевую симптоматику приблизительно в 70% случаев. [29]. Однако применение карбамазепина ограничено фармакокинетическими факторами и возникающими в ряде случаев тяжелыми побочными эффектами (например, синдром Стивенса–Джонсона), особенно у пожилых пациентов.
Окскарбазепин (Трилептал) имеет структурное сходство с карбамазепином, но гораздо лучше переносится пациентами и имеет гораздо меньше побочных эффектов. Обычно окскарбазепин используется в начале лечения ТН в дозе 600–1800 мг/сутки (уровень доказательности B) [30].
В качестве дополнительной терапии ТН показана эффективность ламотриджина (Ламиктала) в дозе 400 мг/сутки [31] и баклофена в дозе 40–80 мг/сутки [32], которые относятся к препаратам второй линии (уровень доказательности C). Малые открытые исследования (класс IV) свидетельствуют об эффективности применения клоназепама, вальпроата, фенитоина [33, 34]. Указанная терапия наиболее эффективна при классической форме ТН. При ТН периферического генеза в схемы лечения предпочтительно включать ненаркотические анальгетики, а в случае развития хронического болевого синдрома (более трех месяцев) показано назначение антидепрессантов (амитриптилин) [7, 12].
Габапентин (Нейронтин) — первый в мире препарат, который был зарегистрирован для лечения всех видов нейропатической боли. Во многих исследованиях была показана эффективность габапентина у больных с ТН, не отвечающих на лечение другими средствами (карбамазепин, фенитоин, вальпроаты, амитриптилин); при этом в большинстве случаев наблюдалось полное купирование болевого синдрома [35]. Терапевтическая доза составляет от 1800 до 3600 мг/сутки. Препарат принимают 3 раза в сутки по следующей схеме: 1-я неделя — 900 мг/сутки, 2-я неделя — 1800 мг/сутки, 3-я неделя — 2400 мг/сутки, 4-я неделя — 3600 мг/сутки.
Недавно были опубликованы результаты открытого проспективного 12-месячного исследования 53 пациентов с ТН, в котором оценивалась эффективность прегабалина (Лирики) в дозе 150–600 мг/сутки. Лечение прегабалином привело к обезболиванию или, по крайней мере, к 50%-му снижению интенсивности боли у 25% и 49% пациентов соответственно [36]. В другом мультицентровом проспективном 12-недельном исследовании 65 больных, резистентных к предшествующей анальгетической терапии, лечение прегабалином в средней дозе 196 мг/сутки (в подгруппе монотерапии) и 234 мг/день (в подгруппе политерапии) приводило к уменьшению интенсивности боли ≥ 50% в среднем у 60% больных, а также уменьшало степень выраженности тревоги, депрессии и нарушений сна [37]. При лечении ТН начальная доза прегабалина может составлять 150 мг/сутки в 2 приема. В зависимости от эффекта и переносимости дозу можно увеличить до 300 мг/сутки через 3–7 дней. При необходимости можно увеличить дозу до максимальной (600 мг/сутки) через 7-дневный интервал.
Впервые об использовании леветирацетама (Кеппра) при лечении ТН сообщили в 2004 году K. R. Edwards et al. [38]. Механизм действия леветирацетама неизвестен; имеются данные, полученные в экспериментах на животных, что он является селективным блокатором N-типа кальциевых каналов [39]. Свойства этого препарата особенно подходят для лечения пациентов с ТН с тяжелой болью, нуждающихся в быстром ответе на терапию. Фармакокинетика леветирацетама линейна и предсказуема; концентрация в плазме крови увеличивается пропорционально дозе в пределах клинически обоснованного диапазона от 500 до 5000 мг [40]. В отличие от других антиконвульсантов, особенно карбамазепина, в метаболизм леветирацетама не вовлечена система печеночного цитохрома Р450 и препарат экскретируется через почки [41]. Кроме того, данный препарат характеризуется благоприятным терапевтическим индексом и имеет незначительное число неблагоприятных побочных эффектов (что является основной проблемой при использовании препаратов для лечения ТН) [42]. Побочными эффектами леветирацетама, о которых обычно сообщают, являются: астения, головокружение, сонливость, головная боль и депрессия. В 10-недельном проспективном открытом исследовании показано, что для лечения ТН по сравнению с терапией эпилепсии были необходимы более высокие дозы леветирацетама, составляющих 3000–5000 мг/день (50–60 мг/кг/день), которые, тем не менее, не вызвали значительных побочных эффектов. Это обстоятельство свидетельствует о перспективе использования этого лекарственного средства для лечения ТН [43].
В одном отечественном исследовании отмечены положительные результаты при комбинации карбамазепина и габапентина [44].
С 1970-х годов прошлого столетия для лечения ТН стали использовать антидепрессанты [45]. В настоящее время доказана эффективность использования трициклических антидепрессантов (ТЦА) при лечении ТН [46].
До настоящего времени подбор анальгезирующей терапии НБ является скорее искусством, чем наукой, поскольку выбор препаратов осуществляется в основном эмпирически. Нередки ситуации, когда применение одного препарата оказывается недостаточно эффективным и возникает потребность в комбинации лекарственных средств. Назначение «рациональной полифармакотерапии» (одновременное применение препаратов, обладающих нейротропным, нейрометаболическим и анальгезирующим механизмами действия) позволяет повысить эффективность лечения при меньших дозировках препаратов и меньшем количестве побочных эффектов [47].
Пациентам, длительно страдающим от непереносимой боли, и при неэффективности консервативной терапии в случае классической ТН рекомендуется хирургическое лечение. В настоящее время используются следующие подходы:
1) хирургическая микроваскулярная декомпрессия [48];
2) стереотаксическая лучевая терапия, гамма-нож [49];
3) чрескожная баллонная микрокомпрессия [50];
4) чрескожный глицериновый ризолизис [51];
5) чрескожное радиочастотное лечение Гассерова узла [52].
Наиболее эффективным методом хирургического лечения ТН является метод P. Janetta, заключающийся в размещении специальной прокладки между тройничным нервом и раздражающим сосудом; в отдаленном периоде эффективность лечения составляет 80% [53–55].
В заключение заметим, что лечение ТН должно носить мультидисциплинарный характер, при этом c пациентом должны быть обсуждены выбор различных методов лечения и риски возможных осложнений.
Литература
*Первый МГМУ им. И. М. Сеченова, **МОНИКИ им. М. Ф. Владимирского, Москва
Что лучше: Лирика или Нейронтин
Лирика
Нейронтин
Исходя из данных исследований, Нейронтин лучше, чем Лирика. Поэтому мы советуем выбрать его.
Но не забывайте, что у данных препаратов в составе разные активные вещества. Поэтому обязательно проконсультируйтесь с врачом. Возможно, какой-то из них может не подойти для вашей терапии.
Сравнение эффективности Лирики и Нейронтина
У Нейронтина эффективность больше Лирики – это означает, что способность лекарственного вещества оказывать максимально возможное действие разное.
Например, если терапевтический эффект у Нейронтина более выраженный, то у Лирики даже в больших дозах добиться данного эффекта невозможно.
Также скорость терапии – показатель быстроты терапевтического действия у Нейронтина и Лирики тоже разное, как и биодоступность – количество лекарственного вещества, доходящее до места его действия в организме. Чем выше биодоступность, тем меньше его потерь будет при усвоении и использовании организмом.
Сравнение безопасности Лирики и Нейронтина
Безопасность препарата включает множество факторов.
При этом у Нейронтина она выше, чем у Лирики. Важно, где метаболизируется препарат: лекарственные вещества выделяются из организма либо в неизмененном виде, либо в виде продуктов их биохимических превращений. Метаболизм протекает спонтанно, но чаще всего задействует основные органы, такие как печень, почки, лёгкие, кожу, мозг и другие. При оценивании метаболизма у Нейронтина, также как и у Лирики мы смотрим, какой орган является метаболизирующим и наколько критично действие на него.
Соотношение риска к пользе – это когда назначение лекарственного препарата нежелательно, но оправдано при определенных условиях и обстоятельствах, с обязательным соблюдением осторожности применения. При этом у Нейронтина рисков при применении меньше, чем у Лирики.
Также при рассчете безопасности учитывается проявляются ли только аллергические реакции или же возможная дисфункция основных органов. В прочем как и обратимость последствий от использования Нейронтина и Лирики.
Сравнение противопоказаний Лирики и Нейронтина
Исходя из инструкции. Количество противопоказаний у Лирики достаточно схоже с Нейронтином и составляет малое количество. Это и перечень симптомов с синдромами, и заболевания, различные внешних и внутренние условия, при которых применение Лирики и Нейронтина может быть нежелательным или недопустимым.
Сравнение привыкания у Лирики и Нейронтина
Как и безопасность, привыкание тоже включает множество факторов, которые необходимо учитывать при оценивании препарат.
Так совокупность значениий таких параметров, как «cиндром отмены» и «развитие резистентности», у Лирики меньше, чем аналогичные значения у Нейронтина. Синдром отмены – это патологическое состояние, возникающее после прекращения поступления в организм веществ, вызывающих привыкание или зависимость. А под резистентностью понимают изначальную невосприимчивость к препарату, этим она отличается от привыкания, когда невосприимчивость к препарату развивается в течение определенного периода времени. Наличие резистентности можно констатировать лишь в том случае, если была сделана попытка увеличить дозу препарата до максимально возможной.
Сравнение побочек Лирики и Нейронтина
Побочки или нежелательные явления – это любое неблагоприятное с медицинской точки зрения событие, возникшее у субъекта, после введения препарата.
У Лирики больше нежелательных явлений, чем у Нейронтина. Это подразумевает, что частота их проявления у Лирики низкая, а у Нейронтина низкая. Частота проявления – это показатель сколько случаев проявления нежелательного эффекта от лечения возможно и зарегистрировано. Нежелательное влияние на организм, сила влияния и токсическое действие у препаратов разное: как быстро организм восстановиться после приема и восстановиться ли вообще. При применении Лирики возможность у организма восстановится быстрее выше, чем у Нейронтина.
Сравнение удобства применения Лирики и Нейронтина
Это и подбор дозы с учетом различных условий, и кратность приемов. При этом важно не забывать и про форму выпуска препарата, ее тоже важно учитывать при составлении оценки.
Удобство применения у Лирики примерно одинаковое с Нейронтином. При этом они не являются достаточно удобными для применения.
Рейтинг препаратов составлен опытными фармацевтами, изучающий международные исследования. Отчет сгенерирован автоматически.
Дата последнего обновления: 2021-01-10 10:01:49
Современные принципы противоэпилептической терапии взрослых
Эпилепсия — это хроническое заболевание головного мозга, требующее многолетнего, а в 30% процентах случаях пожизненного приема противоэпилептических препаратов.
Эпилепсия — это хроническое заболевание головного мозга, требующее многолетнего, а в 30% процентах случаях пожизненного приема противоэпилептических препаратов. Целью лечения эпилепсии является предотвращение развития приступов. Для этого применяют современные противоэпилептические препараты (ПЭП). При этом цель не может быть достигнута любой ценой. В настоящее время существует концепция, что лечение эпилепсии это больше чем просто контроль над приступами, хотя свобода от приступов очень важна. Таким образом, речь идет об изменении стратегии лечения: от количественной к качественной помощи больным эпилепсией. Проведение всесторонней реабилитации (медикаментозной и немедикаментозной) позволяет людям с эпилепсией вести полноценную, неограниченную, продуктивную жизнь при отсутствии приступов и побочных действий ПЭП.
Достижение полного прекращения эпилептических приступов у больных эпилепсией является не только клинически, но прогностически значимым. Полное отсутствие приступов у больного позволяет предотвратить различные медицинские и социальные последствия, такие как физические повреждения (травма и т.д.), психические нарушения (депрессия, тревога и т.д.), социальные последствия (отчуждение в обществе, дискриминация и др.), и в перспективе, при учете различных факторов после достижения медикаментозной ремиссии, добиться полного прекращения приема препаратов.
Современное назначение противоэпилептических препаратов основано на учете многих факторов, в первую очередь определении эпилептического синдрома, типа приступов, а также возраста, пола, сопутствующей патологии, социального статуса и «пожелания» самого больного. Для идентификации эпилептического синдрома, во время постановки диагноза, врачи должны основываться на ряде факторов: типе приступа, электроэнцефалограмме (ЭЭГ) (во время приступа и без него), этиологии, изменении на магнитно-резонансной томограмме (МРТ), ответе на лечение ПЭП, учитывать наследственность и анамнестические данные, историю настоящего заболевания.
В течение последних двух десятилетий основной стратегией лечения эпилепсии стало использование только одного ПЭП, т.е. монотерапия (Baulac M., 2003). Клинические данные показали, что монотерапия эпилепсии сопровождается лучшей переносимостью, меньшим числом нежелательных побочных явлений, более низкой токсичностью, а также меньшим риском тератогенности. Кроме того, монотерапия позволяет избежать использования сложных режимов дозирования, добиться более высокой комплайентности пациентов, а также снизить стоимость лечения, по сравнению с политерапией. Более того, в некоторых исследованиях было показано, что политерапия по сравнению с монотерапией не предоставляет никаких преимуществ в плане контроля над развитием эпилептических приступов и уменьшения числа побочных эффектов (Schmidt D., 1995, Baulac M., 2003, Kanner A., 2005). Одним из ранних примеров является исследование, проведенное в 1983 г. у пациентов специальных лечебных учреждений с интеллектуальными расстройствами, которых перевели с политерапии на режим монотерапии. Исследование показало, что эпилептические приступы не возникали у 78% пациентов, многие пациенты стали более внимательны (Bennett H., 1983).
Первичное назначение ПЭП больным эпилепсией в режиме монотерапии позволяет добиться медикаментозной ремиссии в 50% случаев. Включение альтернативной монотерапии, при неэффективности первичной, обеспечивает отсутствие приступов у 10% пациентов.
Использование монотерапии при эпилепсии обосновано: при первично диагностированном заболевании, при неэффективности проводимой политерапии, в ситуации до конца не использованных возможностей монотерапии и если при проведении политерапии эпилептические приступы отсутствуют.
Стартовое лечение эпилепсии всегда должно проводиться в форме монотерапии препаратами, зарегистрированными для использования в данном режиме. В России для лечения эпилепсии в режиме монотерапии зарегистрированы и могут быть использованы как «старые», так и «новые» противоэпилептические препараты. К «старым» зарегистрированным препаратам относят традиционно используемые — барбитураты, карбамазепины (Тегретол, Финлепсин), фенитоин, этосуксимид (Суксилеп), препараты вальпроевой кислоты и ее производных (Депакин, Конвулекс), к «новым» — ламотриджин (Ламиктал, Конвульсан), топирамат (Топамакс), окскарбазепин (Трилептал), леветирацетам (Кеппра). Для сравнения: в США одобренными для лечения эпилепсии противоэпилептическими препаратами Управлением по контролю за продуктами и препаратами (FDA) для начальной монотерапии большинства видов эпилептических приступов являются как препараты «старого» поколения (фенитоин, карбамазепин и вальпроат натрия), так и более новые препараты: топирамат и окскарбазепин. Ламотриджин одобрен для перехода к монотерапии. Также в рандомизированных исследованиях было показано использование ламотриджина (Ламиктал, Конвульсан) и леветирацетама (Кеппра) в качестве начальной терапии эпилепсии (Faught E., 2007).
Существуют данные о преимуществах новых ПЭП по сравнению с традиционными, что выражается в хорошей эффективности в сочетании с меньшей токсичностью, лучшей переносимостью и удобством применения, а также отсутствием необходимости проведения регулярного мониторинга концентрации препаратов в крови (Ochoa J. G., Riche W., 2002).
Проведенные различные исследования, основанные на доказательной медицине и базирующиеся на данных литературных обзоров, дают различные рекомендации о том, какие препараты должны назначаться пациентам в зависимости от формы эпилепсии (French J., 2004, NICE, 2006, Glauser T., 2006). Так, рекомендации Американской академии неврологии (ААН) и Американского общества эпилепсии (АОЭ) указывают на обоснованность использования как «старых», так и «новых» препаратов для монотерапии при впервые диагностированной эпилепсии. Главное, что выбор ПЭП должен зависеть от индивидуальных характеристик пациента. При эпилептических приступах, имеющих характер парциальных/смешанных судорог, из новых препаратов могут быть использованы: ламотриджин (Ламиктал, Конвульсан), топирамат (Топамакс), окскарбазепин (Трилептал), леветирацетам (Кеппра), при впервые диагностированных абсансных приступах может быть использован ламотриджин (Ламиктал, Конвульсан).
Для лечения взрослых пациентов с рефрактерной парциальной эпилепсией ААН и АОЭ рекомендуют применение окскарбазепина (Трилептал) и топирамата (Топамакс) в качестве монотерапии и габапентина (Нейронтин), ламотриджина (Ламиктал, Конвульсан), тиагабина, топирамата (Топамакс), окскарбазепина (Трилептала), леветирацетама (Кеппра) или зонисамида в качестве дополнительной терапии (French J., 2004). Топирамат (Топамакс) рекомендуется для лечения рефрактерных генерализованных тонико-клонических судорог у взрослых, а также, как и ламотриджин (Ламиктал, Конвульсан), для лечения приступов падения (дроп-атак) при синдроме Леннокса–Гасто (French J., 2004). В нашей стране такие препараты, как тиагабин, зонисамид, на сегодняшний день не зарегистрированы и официально применяться не могут, при этом зарегистрирован в качестве дополнительной терапии прегабалин (Лирика) у взрослых с парциальными приступами.
Рекомендации по применению новых ПЭП, опубликованные в Великобритании Национальным институтом (NICE), основаны на изучении результатов рандомизированных контролированных исследований (РКИ) и систематических обзоров, в которых новые ПЭП сравниваются между собой, с более «старыми» препаратами и с плацебо (NICE, 2006). В целом эти рекомендации более консервативны, чем рекомендации ААН. Рекомендации NICE указывают на обоснованность применения новых ПЭП в следующих случаях: использование более старого препарата не будет иметь преимуществ, применение более старого препарата противопоказано из-за возможных взаимодействий с другими агентами, имеется предшествовавший отрицательный опыт использования этих препаратов или указания на их плохую переносимость, лечение женщины детородного возраста (Beghi E., 2001, NICE, 2006).
Рекомендации Международной лиги борьбы с эпилепсией (ILAE) основываются на структурированном обзоре литературы, в котором качество доказательств клинического исследования использовалось для определения уровня рекомендаций. Эти рекомендации сконцентрированы на эффективности препаратов для лечения впервые выявленной или ранее не леченной эпилепсии (Glauser T., 2006). Для лечения взрослых пациентов с генерализованными тонико-клоническими судорогами ни один из ПЭП не характеризуется наивысшим уровнем доказательности, однако наиболее эффективными препаратами для проведения монотерапии в указанных ситуациях, согласно данным РКИ, являются карбамазепин (Тегретол, Финлепсин), ламотриджин (Ламиктал, Конвульсан), окскарбазепин (Трилептал), фенобарбитал, фенитоин, топирамат (Топамакс) и вальпроаты (Депакин, Конвулекс). Для лечения взрослых пациентов с впервые выявленными парциальными приступами считается установленным, что для начальной монотерапии эффективны карбамазепин (Тегретол, Финлепсин) и фенитоин, тогда как вальпроат считается вероятно эффективным, а габапентин (Нейронтин), ламотриджин (Ламиктал, Конвульсан), окскарбазепин (Трилептал), фенобарбитал, топирамат (Топамакс) представляются менее эффективными. Рекомендации по лечению пожилых пациентов с парциальными приступами включают карбамазепин, габапентин (Нейронтин) и ламотриджин (Ламиктал, Конвульсан) — все эти препараты характеризуются наивысшим уровнем доказательности эффективности (Glauser T., 2006).
Во взрослой популяции существует две категории больных, требующих особого внимания: это пожилые пациенты и женщины.
Эпилепсия и единичные эпилептические приступы широко распространены у пациентов пожилого возраста. Причиной приступов являются заболевания головного мозга сосудистого или другого генеза, приводящего к появлению очаговой симптоматики. Частота возникновения эпилепсии после 60 лет, по данным исследования, составляет 25% от всех вновь выявляемых случаев заболевания в этой возрастной группе. С учетом наличия различной соматической и/или иной патологии монотерапия у пожилых пациентов является предпочтительной для лечения эпилепсии (Hauser W., 1992, Pohlmann-Eden B., 2005). Лечение пожилых пациентов с эпилепсией представляет собой отдельную задачу (Faught E., 1999). Повреждения, обусловленные судорогами, у этих пациентов могут быть более тяжелыми, а продолжительность постприступного состояния — большей. Несмотря на то, что влияние судорог на работоспособность у лиц пожилого возраста меньше, все же лишение работы вследствие приступов тяжело переносится данной категорией пациентов. Фармакокинетические характеристики противоэпилептических препаратов также претерпевают изменения у пожилых пациентов. Это касается связывания с белками, распределения препарата и его выведения, что может привести к уменьшению клиренса препарата, а также повышению чувствительности рецепторов, все это увеличивает риск дозозависимых побочных эффектов (Bourdet S., 2001). Возможно, самым важным является то, что пожилые пациенты принимают большое число лекарственных препаратов, что значительно увеличивает риск возникновения фармакокинетических и фармакодинамических лекарственных взаимодействий. Так, карбамазепин (Тегретол, Финлепсин), фенитоин, вальпроаты (Депакин, Конвулекс), барбитураты взаимодействуют с часто принимаемыми в пожилом возрасте препаратами — варфарином, дигоксином, нейролептикими, антацидами и антибиотиками, в меньшей степени взаимодействуют топирамат (Топамакс) и окскарбазепин (Трилептал), и практически не оказывают влияния ламотриджин (Ламиктал, Конвульсан) и леветирацетам (Кеппра) (Pohlmann-Eden B., 2005).
Лечение пациентов пожилого возраста следует начинать с наименьшей возможной дозы препарата и увеличивать ее постепенно, при этом не имеет значения, какой препарат был выбран для проведения терапии (Pohlmann-Eden B., 2005). Для минимизирования рисков развития побочных и токсических действий препаратов рекомендуется начинать проведение терапии с половинной дозы, рекомендуемой для взрослых пациентов, увеличивать дозу до половины или двух третей от оптимальной дозы, а также замедлять время наращивания дозы препарата.
Важным является также не допустить ухудшения течения существующих проблем вследствие ограниченных возможностей выбора препаратов. Так, фенитоин не стоит назначать пациентам с нарушением координации, вальпроаты (Депакин, Конвулекс) могут усугубить течение эссенциального тремора, нарушение сердечной проводимости может возникнуть при применении карбамазепина (Тегретол, Финлепсин), седативные препараты не рекомендуется использовать у пациентов с сонливостью или деменцией (French J., 2004, Sheth R., 2004). Леветирацетам (Кеппра) при эффективности, отсутствии лекарственных взаимодействий и хорошей переносимости может вызывать поведенческие расстройства и сонливость. Ламотриджин (Ламиктал, Конвульсан) — эффективен, с некоторым межлекарственным взаимодействием, может вызвать аллергические реакции и бессонницу. Окскарбазепин (Трилептал) — эффективен, характеризуется меньшим лекарственным взаимодействием, чем карбамазепин, может спровоцировать гипонатриемию и головокружение. Топирамат (Топамакс) — эффективен и хорошо переносится, особенно в низких дозах, может утяжелить когнитивные нарушения, снизить вес (Pohlmann-Eden B., 2005). У пожилых пациентов дополнительным фактором риска является возможность индукции печеночных ферментов, что, в свою очередь, увеличивает риск лекарственных взаимодействий.
Другой группой, требующей особого внимания, являются пациенты женского пола. Особенность и функционирование женской репродуктивной системы оказывают влияние на течение эпилепсии и применение противоэпилептических препаратов. В течение различных периодов жизни женщин с эпилепсией происходят различные гормональные, физиологические и другие изменения, которые требуют особого внимания к лечению заболевания у данного контингента больных, особенно в детородном возрасте (O’Brien M., 2005, Tettenborn B., 2006, Thomas S., 2006).
Эпилептические приступы, а также препараты, применяемые для их купирования, влияют на зачатие, а после зачатия на здоровье матери и плода, на состояние женщин с эпилепсией в постменопаузе. В связи с этим проблемы, связанные с терапией женщин, являются важными и актуальными. В первую очередь, это контрацепция, наступление беременности, применение ПЭП во время беременности, тератогенность и многие другие вопросы, которые в целом определяют понятие женской эпилепсии.
Противоэпилептические препараты, впрочем, как и непосредственно заболевание — эпилепсия, могут влиять на вероятность зачатия и возникновение беременности, увеличивать риск синдрома поликистоза яичников (СПКЯ) и нарушения фармакокинетики пероральных контрацептивов (ПК). К признакам и симптомам СПКЯ относятся увеличение или структурные аномалии яичников, олигоменорея, аменорея, бесплодие вследствие хронической ановуляции, повышенный уровень андрогенов в плазме крови и центральное ожирение. Более того, женщины с эпилепсией подвержены большему риску развития множественных кист яичников, чем женщины общей популяции. Несмотря на то, что сведения о взаимосвязи применения ПЭП и развития СПКЯ противоречивы, некоторые исследования указывают, что определенные ПЭП могут повышать риск развития этого заболевания. В основном внимание исследователей было сосредоточено на вальпроатах (Депакин, Конвулекс), хотя достоверной причинной связи с этим препаратом выявлено не было. Несмотря на это, некоторые исследователи предлагают контролировать продолжительность менструального периода и уровень андрогенов в плазме крови у женщин с эпилепсией при проведении лечения вальпроатами (Isojarvi J., 2005).
При применении ПЭП у женщин с эпилепсией, получающих пероральные контрацептивы, возможно возникновение нежелательной или незапланированной беременности. Относительный риск неудачи контрацепции у женщин, принимающих одновременно ПК и ПЭП, индуцирующие фермент CYP450, по некоторым оценкам, в 25 раз выше, чем у женщин без эпилепсии, которые принимают только ПК. Основной механизм неудачи контрацепции связывается с повышением активности печеночных ферментов (CYP450), что приводит к ускоренному метаболизму эстрогенов до неактивных веществ, что сопровождается снижением концентрации эстрогенов в плазме крови, возникновением овуляции и наступлением беременности. ПЭП, индуцирующие печеночные ферменты, могут также приводить к увеличению уровня глобулина, связывающего половые гормоны (ГСПГ), что будет сопровождаться снижением уровня свободных биологически активных прогестерона и эстрогена и наступлением незапланированной беременности (Crawford P., 2002, Zupanc M., 2006).
Как правило, большинство ПК не влияют на эффективность ПЭП. В то же время ПК, как известно, значимо снижают уровень ламотриджина (Ламиктал, Конвульсан) в плазме крови и повышают риск эпилептических приступов при лечении этим препаратом (Sabers A., 2001). Поэтому в случае приема ПК необходима коррекция дозы ламотриджина. Для подтверждения создания терапевтической концентрации этого препарата важным представляется проведение лекарственного мониторинга.
Период беременности является очень важным в жизни женщины, и поэтому минимизировать факторы, которые могут вызвать ее прерывание, достаточно сложная задача, требующая грамотного и всеобъемлющего подхода. На развитие эмбриона и плода могут повлиять как неконтролируемые эпилептические приступы, так и ПЭП (Tettenborn B., 2006). Следовательно, целью лечения эпилепсии во время беременности должно являться обеспечение эффективного контроля над развитием эпилептических приступов и минимализация нежелательных эффектов ПЭП, которые, как известно, являются тератогенами. Повторные эпилептические приступы во время беременности связаны с рисками как для матери, так и для плода, и часто могут быть связаны с ненадлежащим приемом ПЭП. Польза от надлежащей терапии ПЭП, как правило, превышает риск, связанный с проведением такой терапии, поскольку неадекватная терапия эпилепсии во время беременности сопровождается развитием повторных эпилептических приступов. Применение монотерапии ПЭП, в отличие от политерапии, связано с более низким риском тератогенности.
Влияние наступления беременности на развитие эпилептических приступов у различных пациенток различно, однако у довольно большой части женщин (от 17% до 37%) частота развития судорог повышается (Pennell P., 2003, Study Group, 2006). Причинами этого явления могут являться гормональные изменения, снижение плазменных концентраций ПЭП вследствие фармакокинетических изменений, связанных с наступлением беременности, а также низкая комплайентность терапии (Sabers A., 2001, Tettenborn B., 2006). У беременных женщин с увеличившейся частотой эпилептических приступов часто регистрируются субтерапевтические концентрации ПЭП в плазме. Кроме того, у некоторых пациенток с тошнотой или рвотой беременных может наблюдаться нарушение всасывания принимаемых ПЭП (Tettenborn B., 2006). Фармакокинетические изменения, вызванные беременностью, обусловлены возрастанием объема распределения, более высокой почечной элиминацией препарата, измененной активностью печеночных ферментов, а также уменьшенным уровнем белка в плазме крови (Pennell P., 2003, O’Brien M., 2005). В связи с этим необходимо регулярно мониторировать уровнь ПЭП в плазме крови на каждом триместре беременности и непосредственно после. Наибольшее внимание следует уделить пациенткам, принимающим ламотриджин (Ламиктал, Конвульсан), клиренс которого существенно увеличивается в течение беременности, что может привести к возрастанию частоты развития эпилептических приступов (Tran T., 2002, de Haan G.-J., 2004). Напротив, непосредственно после родов уровень ламотриджина (Ламиктал, Конвульсан) в плазме снова возрастает. Это указывает на то, что уровень ламотриджина (Ламиктал, Конвульсан) в плазме следует контролировать перед зачатием, во время беременности и после родов, при этом для предотвращения развития эпилептических приступов и токсичности препарата необходима коррекция режима дозирования. Эти положения применимы также и ко всем другим ПЭП.
Данные за то, что судороги во время беременности являются фактором тератогенности, противоречивы; в то же время сомнения насчет того, что ПЭП увеличивают риск тератогенности, незначительны (Perucca E., 2005). Это влияние ПЭП четко установлено для традиционных препаратов; для более современных препаратов риск тератогенности такой же или несколько ниже, хотя данные для этих новых препаратов ограничены и недостаточны для того, чтобы сделать определенное заключение.
Следует помнить, что врач, лечащий беременную с эпилепсией, должен взвешивать пользу от применения ПЭП с риском для здоровья плода.
Независимо от возраста и пола у всех пациентов могут возникать побочные эффекты от принимаемых препаратов.
Все применяемые ПЭП могут приводить к нарушению функции ЦНС, в том числе к нарушению когнитивной способности (A., 2003). По данным различных авторов, более 60% пациентов указывают на наличие субъективных жалоб на побочные эффекты лекарственных препаратов. Чаще всего указываются расстройства со стороны ЦНС (усталость, головокружение) и когнитивные расстройства (например, проблемы с памятью, трудности в концентрации внимания) (Carpay J., 2005).
Эти побочные эффекты могут оставаться незаметными для врача, при этом пациенты, получающие ПЭП, обеспокоены их наличием, несмотря на полный контроль над эпилептическими приступами.
Кроме обычных дозозависимых побочных эффектов в отношении ЦНС, ПЭП могут иметь имеющие клиническое значение метаболические эффекты. Длительное использование ПЭП может привести к изменению метаболизма костной ткани, что приводит к уменьшению плотности кости и увеличению риска переломов. Прием вальпроатов (Депакин, Конвулекс), карбамазепинов (Тегретол, Финлепсин), габапентина (Нейронтин) и прегабалина (Лирика) может быть связан с увеличением массы тела, достаточным для увеличения долговременного риска для здоровья (Sheth R., 2004). Прием карбамазепинов (Тегретол, Финлепсин), фенобарбитала и фенитоина связан с повышением общего холестерина в сыворотке, а также уровня триглицеридов, липопротеинов высокой плотности и липопротеинов низкой плотности, хотя клиническая значимость этого явления пока неизвестна (Nikolaos T., 2004).
Побочные эффекты ПЭП возрастают при использовании политерапии. Монотерапия приводит к развитию контроля над эпилептическими приступами у большинства пациентов, но иногда оказывается неудачной вследствие недостаточной эффективности, наличия дозозависимых побочных эффектов или идиосинкразических побочных эффектов. У пациентов, при лечении которых монотерапия двумя или тремя различными препаратами была неэффективной, может быть необходим политерапевтический режим терапии (Deckers C., 2002). Для пациентов, у которых не удается достичь контроля над развитием эпилептических приступов с помощью политерапии, более эффективный контроль может быть достигнут путем увеличения дозы одного из препаратов, наиболее эффективного режима терапии с постепенной отменой других препаратов. Зачастую адекватная доза одного препарата более эффективна и лучше переносима, чем неадекватные дозы двух или трех препаратов.
Пациенты, у которых удается достичь контроля над развитием приступов с помощью комбинированной терапии, также являются кандидатами для перехода к монотерапии. Однако в этом случае необходим индивидуальный подход. Последний препарат, включенный в схему терапии (его назначение по времени было связано с установлением полного контроля), может являться препаратом выбора для проведения монотерапии. Это особенно актуально, если предшествовавшие препараты или настоящая комбинация препаратов сопровождались побочными эффектами. С другой стороны, если у пациента достигнута медикаментозная ремиссия и он хорошо переносит политерапевтический режим, то продолжение этого режима также является оправданным выбором лечения. Несмотря на то, что переход от политерапии к монотерапии является обычной клинической практикой, пациенты могут совершать такой переход с некоторым нежеланием из-за боязни возобновления приступов. Выбор терапии всегда должен совершаться с согласия пациента (Faught E., 2007).
При проведении лечения эпилепсии в режиме политерапии время от времени следует повторно оценивать возможность перехода к монотерапии. Как бы то ни было, вполне возможно, что единственная причина проводить именно монотерапию — отсутствие фармакокинетических и фармакодинамических лекарственных взаимодействий (Baulac M., 2003).
Современное лечение эпилепсии является сложной задачей, требующей от врача многих знаний и умений, чтобы подобрать терапию, соответствующую и максимально подходящую каждому конкретному пациенту, с более низкой стоимостью, более простыми режимами дозирования, менее токсичных и развитых лекарственных взаимодействий. Для большинства пациентов переносимость и максимальный контроль над приступами являются наилучшими критериями оценки препаратов.
По вопросам литературы обращайтесь в редакцию.
С. Г. Бурд, доктор медицинских наук, доцент, О. Л. Бадалян, доктор медицинских наук, доцент А. С. Чуканова, Г. Г. Авакян
Е. В. Крикова, РГМУ, Москва