циклоферон мифы и реальность

Коррекция циклофероном иммунодефицитного состояния

Различные нарушения развития, дифференцировки иммунокомпетентных клеток, их функционирования, синтеза их продуктов или регуляции данных процессов ведут к нежелательным изменениям иммунологических функций. Эти нарушения могут оставаться бессимптомными или

Н. А. Дидковский, доктор медицинских наук, профессор
А. Л. Коваленко, кандидат химических наук
М. Г. Романцов, доктор медицинских наук, профессор

МПФФ «Полисан», Санкт-Петербург

Различные нарушения развития, дифференцировки иммунокомпетентных клеток, их функционирования, синтеза их продуктов или регуляции данных процессов ведут к нежелательным изменениям иммунологических функций. Эти нарушения могут оставаться бессимптомными или проявляются клинически. По тяжести клинические проявления колеблются от мягких до фатальных. Такие нарушения могут касаться основных клеток иммунной системы Т- и В-лимфоцитов, фагоцитов, естественных киллеров и их продуктов: белков системы комплемента, иммуноглобулинов, цитокинов.

Наблюдающийся в настоящее время неуклонный рост числа хронических воспалительных заболеваний респираторного тракта на фоне вторичных иммунодефицитов (ВИД) является одной из важнейших проблем здравоохранения. Большая роль в развитии и хронизации вторично-иммунодефицит-ассоциированных заболеваний во многих случаях принадлежит реактивации вирусов, особенно тропных к клеткам иммунной системы. При том что вторичный иммунодефицит часто протекает с выраженными расстройствами интерферонового статуса, а общепринятые схемы иммунокорригирующей терапии обнаруживают невысокую эффективность, объектом все большего внимания становятся новые классы препаратов — индукторов эндогенного интерферона (ИФН).

Целью исследования явилась разработка методических подходов к применению циклоферона в лечении и иммунореабилитации больных с хроническими заболеваниями органов дыхания на фоне вторичного иммунодефицитного состояния.

Проведена оценка эффективности применения циклоферона у больных с хроническими воспалительными заболеваниями органов дыхания, протекающими на фоне вторичного иммунодефицитного состояния. Изучена динамика показателей иммунного ответа после однократного введения циклоферона (2 ампулы по 2 мл 12,5%-ного раствора).

Под наблюдением находилось 55 больных в возрасте от 36 до 46 лет, страдающих хроническим воспалительным процессом нижних отделов дыхательного тракта. У всех пациентов заболевание сопровождалось хламидийной инфекцией в респираторном тракте (подтверждено методом PCR в мазках из зева и клетках бронхиального смыва), инфицированием вирусом герпеса 2, 6 типа, HCV и HBV (шесть случаев).

Изменение показателей иммунного ответа после курсового введения циклоферона. На фоне курсового лечения циклофероном содержание CД3+, СД4+ и значение иммунорегуляторного индекса повысились, достигнув достоверных различий в сравнении с исходным уровнем (табл. 1).

После назначения циклоферона наиболее значимые изменения отмечались в содержании IgM, IgE и низкоавидных функционально неполноценных АТ. Исходно повышенный уровень IgM к концу курсового лечения постепенно снизился до нормального. К концу четвертой недели наблюдалось также достоверное снижение исходно повышенного уровня низкоавидных АТ. Зафиксированы колебания при исследовании в динамике среднего уровня IgE с увеличением его содержания в конце первой и третьей недели и снижением на второй и четвертой неделе. Наблюдалась тенденция к нормализации исходно сниженного содержания IgA, в то время как уровень IgG существенно не менялся (табл. 2).

Как было отмечено выше, при мониторинге значений Кхл (отражающего функциональную активность нейтрофилов) после введения одной дозы циклоферона произошло восстановление чувствительности нейтрофилов к стимулирующему действию иммунокорректоров. На фоне курсового лечения циклофероном через одну неделю Кхл при инкубации крови с тимогеном и дибазолом также существенно повысился (с 1,00±0,01 до 1,68±0,009 и с 1,30±0,06 до 1,48±0,04 соответственно). Степень активации клеток под действием тимогена уменьшалась. После второй недели терапии циклофероном она была выше, чем до начала терапии; ответ нейтрофилов на стимуляцию дибазолом увеличивался на второй неделе терапии, сохранялся повышенным на третьей неделе и возвращался к исходному после четвертой недели. Таким образом, восстановление чувствительности нейтрофилов периферической крови к стимуляции тимогеном и дибазолом происходит уже после введения одной дозы циклоферона и сохраняется в течение одной недели. На фоне курсового лечения чувствительность клеток к этим иммунокорректорам также выше, чем до лечения.

Таким образом, данные, полученные в результате мониторинга параметров иммунной системы у больных с хроническими заболеваниями органов дыхания на фоне вторичного иммунодефицитного состояния, свидетельствуют о том, что циклоферон обладает прямыми и опосредованными иммунотропными свойствами. Так, исследования функциональной активности нейтрофилов (ФАН) in vitro (через 30 и 60 минут, когда продукции ИФИ под действием ЦФ еще нет) подтвердили ее стимуляцию под влиянием ЦФ.

Курсовая терапия циклофероном приводит к переходу нейтрофилов от состояния гипореактивности по отношению к воздействию иммуностимуляторов к состоянию повышенной чувствительности, при этом клетки отвечают увеличением генерации активных форм кислорода не только на средние, но и на малые дозы препаратов, в частности, циклоферона. Данные о динамике показателей гуморального и клеточного звеньев иммунитета могут отражать как прямое, так и опосредованное действие на них циклоферона. Быстрое изменение (уже на вторые-третьи сутки) содержания иммуноглобулинов классов А и М нехарактерно для реакции на повышение уровня ИФН в крови, и, по-видимому, свидетельствует либо о непосредственном воздействии циклоферона на трансляционном уровне на биосинтез этих иммуноглобулинов В-клетками, либо об изменении (повышении) продукции отдельных цитокинов, которые в свою очередь стимулируют биосинтез названных иммуноглобулинов. Тот факт, что у пациентов с гипо-IgA-глобулинемией (снижение содержания IgA в три раза от среднестатистического показателя здоровых лиц и в два раза от нижней границы нормы), в отличие от лиц с неизмененным его уровнем, введение циклоферона не приводит к повышению продукции иммуноглобулина А, также может говорить в пользу влияния циклоферона на продукцию антител через систему цитокинов. Наличие периодов значительного подъема содержания иммуноглобулина Е (через 24—48 часов и через одну неделю после введения циклоферона) у лиц с исходно повышенным его уровнем, по-видимому, отражает изменение содержания цитокинов, стимулирующих продукцию иммуноглобулина Е (ИЛ-4, ИЛ-10).

На фоне курсового лечения циклофероном наиболее выраженные изменения соотношения субпопуляций лимфоцитов наблюдаются через одну-две недели после начала лечения. Через три-четыре недели рост относительного и абсолютного числа общих Т-лимфоцитов (СД3+) и Т-хелперов (СД4+) замедляется, однако их значения остаются в пределах нормы, а за счет достоверного снижения числа Т-супрессоров иммунорегуляторный индекс также сохраняется на оптимальном уровне, в то же время содержание В-лимфоцитов снижается.

Источник

Циклоферон мифы и реальность

Ежегодно мы сталкиваемся с проблемой гриппа и ОРВИ. Для успешного лечения этих вирусных заболеваний при первых признаках инфекции важно не упустить время, сразу начав применение эффективного лекарственного препарата, способного не только блокировать активность вирусов, не нанося вреда организму, но и повышать иммунитет.

Одним из таких лекарственных препаратов является Циклоферон. Он способен решать сложную задачу по устранению причин гриппа и ОРВИ, снижению риска развития осложнений и восстановлению собственных защитных функций организма. Благодаря своему действию на организм Циклоферон разрешён к применению не только у взрослых, но и у детей с 4 лет.

Перед применением любого лекарственного препарата рекомендуется внимательно ознакомиться с инструкцией, которая утверждается в Министерстве Здравоохранения на базе комплексных научных испытаний. За каждым заявленным действием Циклоферона стоит целый ряд клинических исследований. Проведение подобных исследований является обязательным условием для того, чтобы лекарственный препарат попал на аптечные витрины. Однако после проведения испытаний, необходимых для регистрации, исследования эффективности Циклоферона продолжаются уже более 20 лет.

Доказательная база

Циклоферон может гордиться масштабом и качеством исследований, проведённых за многие годы практики его применения и доказывающих его эффективность. В научной медицинской библиотеке конгресса США опубликовано около 200 экспериментальных, клинических и научных работ, посвящённых изучению эффективности и безопасности Циклоферона при различных вирусных заболеваниях. Циклоферон входит в Перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов Российской Федерации, а также в стандарты лечения гриппа различной степени тяжести, как у взрослых, так и у детей.

Применение Циклоферона с целью профилактики гриппа и ОРВИ способствует заметному снижению заболеваемости среди взрослых и детей

ДЕТИ. Влияние Циклоферона на снижение заболеваемости гриппом и ОРВИ среди маленьких пациентов было экспериментально доказано в ходе клинического исследования по повышению естественной резистентности (устойчивости к вирусу) детей с целью профилактики гриппа и ОРВИ. В исследовании приняли участие 17 520 детей в возрасте от 4 до 16 лет. Результаты показали, что при применении Циклоферона заболеваемость гриппом и ОРВИ детей младшего возраста снизилась в 7,2 раза, а старшего – в 2,9 раза.

ВЗРОСЛЫЕ. Подобное клиническое исследование было проведено и на взрослых людях в возрасте 18–25 лет. В исследовании приняли участие 3 717 человек.

Как показали результаты испытаний, Циклоферон снижает заболеваемость взрослых гриппом и ОРВИ в 3,5 раза (6).

Применение Циклоферона для лечения гриппа и ОРВИ у взрослых и детей значительно сокращает время болезни и вероятность развития осложнений

Как показали результаты исследования, Циклоферон в 2 раза сокращает периоды повышенной температуры, проявления ринита и фарингита, а также в 1,5 раза – период проявления кашля (3). Полученные результаты свидетельствуют о том, что Циклоферон эффективно снижает заболеваемость и выраженность симптомов гриппа и ОРВИ, предупреждая развитие и уменьшая тяжесть осложнений.

ВЗРОСЛЫЕ. В подобном клиническом исследовании у взрослых людей приняли участие 522 человека в возрасте 18–20 лет. Из них у 320 человек была диагностирована среднетяжелая форма гриппа типа А (H1N1), а у 39 человек была диагностирована среднетяжелая форма гриппа типа А (H3N2). Как показали результаты исследования, Циклоферон в комплексном лечении гриппа H1N1, H3N2 и ОРВИ существенно повышает качество лечебного процесса и ускоряет выздоровление. При этом он изменяет структуру заболеваемости гриппом, в том числе гриппом H1N1, H3N2 и ОРВИ, в сторону преобладания лёгких форм болезни. В частности, Циклоферон уменьшает интенсивность и продолжительность температурной реакции, а в комплексе с симптоматическими средствами в 9 (!) раз снижает частоту осложнений гриппа и ОРВИ в виде пневмонии и бронхита(6).

Циклоферон не оказывает вредного влияния на организм

Исследование, посвящённое изучению воздействия Циклоферона на организм, показало, что препарат не оказывает негативного влияния на жизненно важные органы, в частности, на печень, т. к. не метаболизируется в ней. Он не задерживается в организме и выводится почками в неизменённом виде уже через сутки после приёма(4).

Мнение эксперта

С вопросом о том, какие из современных отечественных препаратов можно применять для лечения и профилактики гриппа и ОРВИ, мы обратились к доктору медицинских наук, ведущему научному сотруднику отделения РВИ у детей НИИ Детских инфекций Ольге Ивановне Афанасьевой.

– Российские научно-исследовательские центры постоянно апробируют и изучают действия новых лекарственных средств. Клинические исследования эффективности препаратов в России проходят на достаточно высоком уровне, – считает Ольга Ивановна. – Такие исследования проходят в соответствии с Правилами проведения качественных клинических испытаний в Российской Федерации, Европейскими предписаниями по GCP и Хельсинкской декларацией. Особое внимание среди отечественных разработок заслуживает Циклоферон (www.grippunet.ru). Полученные к настоящему времени данные о действии этого препарата, – продолжает Ольга Ивановна, – клиническая эффективность которого была доказана при профилактике и лечении гриппа и ОРВИ, позволяют на протяжении многих лет применять его в комплексной терапии вирусных заболеваний различного происхождения.

1. Романцов М.Г., Селькова Е.П., Гаращенко М.В., Семененко Т.А., Шульдяков А.А., Кондратьева Е.И., Тютева Е.Ю., Коваленко А.Л. Повышение естественной резистентности детей с целью профилактики гриппа и ОРВИ (результаты многоцентровых рандомизированных исследований) // Антибиотики и химиотерапия, 2009, 54; 9 – 10.

2. Ляликов С.А. Романцов М.Г., Бедин П.Г., Ермак С.Ю. Мониторирование побочных реакций и оценка эффективности препарата циклоферон у часто и длительно болеющих детей // Антибиотики и химиотерапия, 2012, 57; 3 – 4.

3. Ляликов С.А. Бедин П.Г., Ермак С.Ю., Янович Р.В. Влияние препарата циклоферон на флору миндалин у часто болеющих детей // Экспериментальная и клиническая фармакология, 2013, 76, № 3, с. 31 – 34.

4. Романцов М.Г., Голофеевский С.В. Эффективность циклоферона при лечении ОРВИ и гриппа в период эпидемического подъема респираторной заболеваемости (2009 – 2010 гг.) // Антибиотики и химиотерапия, 2010, 76, 55, 1 – 2.

5. Романцов М.Г., Зарубаев В.В., Коваленко А.Л. Грипп A/H1N1 – типичная эмерджентная инфекция. Вопросы терапии и экстренной профилактики // Вестник гос. мед. академии им. И.И. Мечникова, 2009, 2, 168 – 172.

6. Сологуб Т.В., Шульдяков А.А., Романцов М.Г., Жекалов А.Н., Петленко С.В., Ерофеева М.К., Максакова В.Л., Исаков В.А., Зарубаев В.В., Гацан В.В., Коваленко А.Л. Циклоферон как средство лечения и экстренной профилактики гриппа и ОРВИ (многоцентровое рандомизированное контрольно-сравнительное исследование) // Антибиотики и химиотерапия. 2009, 54; 7 – 8.

Источник

Медики назвали самые бесполезные лекарства при ОРВИ

Сезон заболеваний ОРВИ продолжается и в аптеках выстраиваются длинные очереди за якобы эффективными препаратами. Однако не все лекарства могут помочь. Существуют и препараты-пустышки, сообщает medrussia.org.

«Ингаверин» — механизм действия неизвестен, о действующем веществе как о противовирусном не знает никто, кроме производителя; вменяемые исследования отсутствуют.

«Кагоцел» — очередное «уникальное изобретение российских учёных», настолько уникальное, что иметь эффективность для него — это что-то лишнее. Более того, весьма сомнительна безопасность, поскольку ключевое вещество «госсипол» угнетает сперматогенез и исследовалось в качестве мужского контрацептива.

«Агри», «Анаферон», «Афлубин», «Грипп-хеель», «Инфлюцид», «Эргоферон» и «Оциллококцинум» — просто гомеопатия. Просто сахарные шарики. Отлично подходят, чтобы подслащивать чай, на этом действие заканчивается.

«Бронхо-мунал». Лизаты разных стрептококков, клебсиелл, стафиллокока и гемофильной палочки, по заявлению производителя должны накапливаться в пейеровых бляшках кишечника и оттуда стимулировать иммунитет на борьбу с острыми респираторными инфекциями. Доказательств этому действию не существует.

«Галавит» — исследования отсутствуют в принципе.

«Гриппферон» — рекомбинантный человеческий интерферон альфа-2b в дозировке 10000 МЕ/мл для «лечения» ОРВИ. «Интерферон» — это реально действует в инъекционной форме (только инъекционной) для лечения вирусных гепатитов, рассеянного склероза и рака. Капли/спреи/свечи — псевдопрепараты, поскольку нет доказательств, что такое местное введение создаёт эффективную концентрацию; более того, в тех дозах, когда вводимый интерферон действительно работает против вирусов, он вызывает побочные эффекты, сравнимые с самим ОРВИ.

«Имудон» — по заявлению производителя активирует иммунные клетки горла, устраняет причину симптомов и сокращает длительность заболевания в 2 раза. Задумка отдалённо напоминает вакцинацию, только какая связь у кандида, энтеробактерий и ОРВИ? На этот вопрос, а так же на вопрос о механизме действия, должны бы ответить рандомизированные контролируемые исследования, но их нет.

«ИРС-19»: третий популярный препарат с лизатами бактерий (стрептококки, гемофильная палочка), всё аналогично «Имудону» и «Бронхо-муналу», только введение назальное.

«Циклоферон» — создан на основе никому неизвестной по части фармакологии молекулы под названием «акридон», которая заявлена как индуктор интерферона и иммуномодулятор. Ни само вещество, ни его производные (циклоферон, неовир) не имеют достоверных исследований фармакодинамики, механизма действия, безопасности и эффективности.

«Цитровир-3» — иммуномодулятор и индуктор интерферона для терапии всех инфекций. Никаких обоснований, ни фармакодинамики, ни механизма действия, исследований эффективности нет.

«Эхинацея» (+ созданные на её основе «Иммунал», «Иммунорм», «Эсберитокс» и пр.): исследования есть, значимой эффективности для профилактики ОРВИ/гриппа не найдено.

Источник

Клиническая эффективность иммуномодулятора циклоферона (таблетки) при вирусных инфекциях органов дыхания: результаты систематического обзора и метаанализа

Провели систематический обзор и последующий метаанализ результатов рандомизированных клинических исследований по оценке эффективности иммуномодулятора циклоферона в таблетках при вирусных заболеваниях органов дыхания у взрослых и детей. Получили обобщенную оценку его клинической эффективности с учетом неоднородности сравниваемых групп и изменчивости параметров отклика. Значения формализованных параметров клинической эффективности циклоферона (повышение абсолютной и относительной пользы, отношение шансов — ОШ, число больных, которых необходимо лечить дополнительно циклофероном, чтобы достичь благоприятного исхода или предотвратить неблагоприятный исход у одного больного — ЧБНЛ и др.) вычисляли по данным, опубликованным в 16 статьях. Высокая неоднородность затруднила однозначную интерпретацию результатов, однако объединение однородных сравниваемых групп в метаанализе (с поправками на фиксированный и случайный эффекты) повысило статистическую мощность исследования. ОШ позитивного эффекта у детей (отсутствие новых случаев заболевания после профилактического приема) в возрасте от 6 до 18 лет составило 5,3 (при 95% доверительном интервале — ДИ от 4,8 до 5,9), коэффициент гетерогенности χ2 =249,5; р=0,000…; I2 =94,8% (при 95% ДИ от 92,7 до 96,3%). Это свидетельствовало о неоднородности данных клинических исследований и приближало полученную оценку к медицинской практике. У взрослых применение циклоферона для лечения острой респираторной вирусной инфекции повышало шанс перенести заболевание в легкой форме и избежать тяжелых осложнений: ОШ позитивных исходов составило 9,7 (при 95% ДИ от 7,0 до 13,0), при этом эффект был более однородным, чем в детской популяции (коэффициент гетерогенности χ2 =7,4; р=0,061…; I2 =59,4% (при 95% ДИ от 0 до 86,5).

Таким образом, применение циклоферона для лечения и профилактики острых вирусных инфекций органов дыхания
более чем в 5 раз повышает вероятность избежать заболевания либо перенести его в легкой форме.

Ключевые слова: грипп, ОРВИ, интерфероны, индукция интерферонов, вирусные инфекции, циклоферон в таблетках, метаанализ, отношение шансов, маркеры клинической эффективности, оценочные показатели, гетерогенность, частотные характеристики, анализ гетерогенности и чувствительности.

БТ — базисная терапия
ДИ — доверительные интервалы
ККИ — контролируемые клинические исследования
ОРВИ — острые респираторно-вирусные инфекции
ОШ — отношение шансов
ПАП — повышение абсолютной пользы
ПОП — повышение относительной пользы
ЦКФ — циклоферон

ЧБНЛ — число больных, которых необходимо лечить, чтобы достичь благоприятного исхода или предотвратить неблагоприятный исход у одного больного
ЧИК — частота исходов в группе контроля
ЧИЛ — частота исходов в группе лечения
IFN — интерферон

Однако, несмотря на очевидные преимущества ЦКФ как самостоятельного иммуномодулятора, индуктора интерфероногенеза и как компонента базисной терапии, он применяется недостаточно широко. Более того, неоднородность показателей клинической эффективности затрудняет однозначную интерпретацию результатов лечения и оценку преимуществ этого лекарственного средства.

В связи с этим цель настоящей работы состояла в обобщенной количественной оценке клинической эффективности ЦКФ в таблетках при профилактике и лечении вирусных заболеваний органов дыхания у взрослых и детей на основании результатов
систематического обзора и последующего метаанализа опубликованных результатов контролируемых клинических исследований (ККИ).

Материалы и методы

Основную базу данных для систематического обзора составила 531 публикация с 1998 по 2016 г. по оценке клинической эффективности циклоферона при различных заболеваниях, связанных с вирусной инфекцией и иммунодефицитом, у детей и взрослых. Анализ текстов и цифрового материала публикаций, дальнейшая их группировка проведены по соответствию поставленной цели (единство нозологии, популяции пациентов, лекарственная форма ЦКФ — таблетки), корректности и однотипности статистической обработки (рис. 1).

В результате отобрано 48 публикаций по применению ЦКФ в таблетках у детей и 18 — у взрослых (всего 66 публикаций, или 12,4%). На следующем этапе по критериям включения/исключения (см. ниже) в систематический обзор, а затем, в метаанализ 7—10 включили материалы 13 публикаций по применению ЦКФ у детей (6—18 лет) и 3 публикации — у взрослых (19—28 лет), что составило 3% всего массива публикаций 1, 11—25. Критерии включения опубликованных данных в систематический обзор и метаанализ сформулированы в соответствии с принятыми правилами 8—10, 26, 27 :

— наличие группы сравнения, относительно которой оценивается эффективность ЦКФ (группа, получающая традиционные препараты — базисную терапию, БТ или симптоматическую терапию как активное плацебо). Число пациентов, включенных в клиническое исследование, должно быть не менее 20;

— четкое описание в тексте публикации критериев включения/исключения в группы сравнения клинического исследования;

— рандомизация при включении пациентов в сравниваемые группы, как минимум простое слепое исследование;

— полное отслеживание не менее 80% пациентов (от первоначально включенных) на всем протяжении клинического исследования;

— представление частоты исходов (положительных/полезных или отрицательных/вредных) в сравниваемых группах в виде
частот (в процентах) по изучаемым исходам («конечным точкам») для оценки эффективности ЦКФ (заболеваемость ОРВИ,
острым респираторным заболеванием — ОРЗ, гриппом, снижение частоты развития осложнений заболевания, повторная заболеваемость в течение 3 мес после окончания лечения, снижение тяжести симптомов заболевания).

К положительным (успешным) исходам отнесены отсутствие новых случаев заболевания ОРЗ, ОРВИ, гриппом и отсутствие тяжелых осложнений в период наблюдения, что однозначно указывалось в публикациях и количественно обозначалось авторами или могло быть вычислено читателем из данных статьи в частотном выражении (процент соответствующих пациентов в сравниваемых группах). К отрицательным (неудачным) исходам относили новые случаи заболевания, наличие тяжелых осложнений в период наблюдения, обозначенных в публикации аналогичным образом. Кроме того, для полной оценки гетерогенности данных и максимального приближения к условиям клинической практики применяли и другие косвенные критерии («суррогатные точки»).

Таким образом, создана формализованная совокупность показателей клинической эффективности ЦКФ в таблетках для поэтапного метаанализа в общепринятом 8—10, 26—32 формате в виде частоты исходов в группе лечения (ЧИЛ) с применением
ЦКФ и частоты исходов в группе сравнения только БТ/симптоматической терапии (показатель ЧИК — частоты исходов в группе контроля). Из этих показателей рассчитывали унифицированные показатели эффективности (табл. 1).

Рис. 1. Последовательность извлечения данных и проведения отбора публикаций для систематического обзора и последующего метаанализа.

Основная часть. В систематический обзор включили 16 публикаций для последующего метаанализа по результатам независимых ККИ ЦКФ, проведенных в период с 2000 по 2015 г., с участием 23 693 пациентов (детей и взрослых), из которых в группах ЦКФ в общей сложности участвовали 12 908, а в группах БТ — 9698 (табл. 2).

Вычисление унифицированных параметров эффективности ЦКФ (табл. 3), проведенное на основании цифрового материала, который представлен в публикациях, позволило определить статистическую значимость различий между частотными характеристиками исходов по-отдельности (критерий χ2 >> критических значений и р > критических значений и р

Вопреки широкому спектру колебаний частотных характеристик эффективности профилактики и лечения в сравниваемых группах, значения ЧИЛ во всех публикациях превосходили значения ЧИК — 85,5±1,1 и 49,6±25,7% соответственно. В обобщенной группе взрослых и детей, получавшей ЦКФ (ЧИЛ), отсутствие заболеваний у пациентов наблюдали на 73% (z=5,987; р=0,000…) чаще, чем в группе пациентов, получавших БТ (ЧИК). ПАП превышало 20 случаев в 78% наблюдений, ПОП — 25 в 76%, что свидетельствовало о клинической и статистической значимости различий эффективности ЦКФ и БТ (или симптоматической терапии). Средние ПАП составили 36±22%, ПОП — 176±314%, что подтверждало высокий уровень клинической значимости межгрупповых различий в сравниваемых группах по совокупности однотипных, но независимых ККИ ЦКФ.

Показатель ЧБНЛ, характеризующий качество медицинской помощи и эффективность ЦКФ, также не превышал значения 10 случаев в 76% наблюдений, при этом его абсолютная усредненная величина составила 7,2±11,8, что также отражало более благоприятный профиль клинической эффективности ЦКФ по сравнению с БТ или симптоматическим лечением. Сопоставление частотных характеристик успешных и неуспешных исходов в сравниваемых группах (рис. 2) указывает на высокий уровень статистической значимости различий в пользу более высокой клинической эффективности ЦКФ, поскольку диапазон колебаний частотных характеристик конечных эффектов снижен по сравнению с БТ, тогда как абсолютные значения в большинстве выше.

Назначение ЦКФ при комплексном медикаментозном сопровождении больных детей уверенно сдвигало обобщенную оценку ОШ (по совокупности гетерогенных оценочных показателей, указанных в табл. 3) вправо по оси абсцисс: ОШ составило 5,3 (при 95% ДИ от 4,8 до 5,9) с незначительным уменьшением за счет поправки на фиксированный эффект по Мантелю—Хензелю до 5,05 (при 95% ДИ от 4,7 до 5,5). При переходе к более «жесткой» поправке на случайность эффектов и с учетом гетерогенности показателей-откликов ОШ позитивных исходов увеличилось, но незначительно до 8,6 (при 95% ДИ от 5,1 до 14,6), коэффициент гетерогенности χ2 =249,5; р=0,000…; I2 =94,8% (при 95% ДИ от 92,7 до 96,3%), что свидетельствовало о высокой гетерогенности данных.

Аналогичная ситуация проявилась при обобщенной оценке клинической эффективности ЦКФ у взрослых. ОШ позитивных исходов ЦКФ составило 9,7 (при 95% ДИ от 7,0 до 13,0). С поправкой на фиксированный статистический эффект по Мантелю—Хензелю ОШ 9,3 (при 95% ДИ от 7,4 до 12,2); с поправкой на случайный эффект — 7,27 (при 95% ДИ от 4,0 до 13,2), т.е. с небольшим смещением в сторону уменьшения. При этом гетерогенность данных была менее значительной, чем в детской популяции, так как коэффициент гетерогенности χ2 =7,4; р=0,061…; I2 =59,4% (при 95% ДИ от 0 до 86,5%), свидетельствует об относительной гомогенности данных, что косвенно можно наблюдать при сравнительном анализе ЧИЛ и ЧИК (см. рис. 2).

Таким образом, даже в условиях допущения случайности позитивных эффектов ЦКФ с учетом гетерогенности опубликованных данных и возраста пациентов вероятность достижения позитивных клинических эффектов оставалась высокой (более чем в 5 раз) и устойчивой с сохранением статистической значимости (нижние пределы колебаний 95% ДИ значений lgОШ не достигали значений

Заключение

Проведен систематический обзор опубликованных данных о результатах клинического применения ЦКФ при ОРЗ, ОРВИ и гриппе у детей и взрослых в виде сравнительного анализа формализованных параметров клинической эффективности ЦКФ (ЧИЛ, ЧИК, ПАП и ПОП, ОШ, ЧБНЛ) с помощью стандартных методов описательной статистики. Результаты оказались вполне сопоставимы с данными, полученными с помощью специальных статистических методов метаанализа и поправок на фиксированный или случайный эффект. Внутренняя гетерогенность опубликованных значений параметров эффективности существенно различалась в пределах одной публикации (см. табл. 2, 3) и не исчезала при переходе к унифицированным показателям ЧИЛ, ЧИК, ПАП, ПОП, ЧБНЛ и ОШ в рамках однотипных клинических профилей заболеваний (см. рис. 2, 3).

Условный переход на однотипное представление результатов клинических исследований позволил смоделировать реальную клиническую практику во всем ее многообразии и неоднородности и применить две модели оценивания статистической значимости клинических свойств ЦКФ с допущением фиксированного (поправки Мантеля—Хензеля) и случайного эффекта.

Сопоставление всех видов оценок эффективности ЦКФ в разных клинических ситуациях (по публикациям) позволило убедиться в
устойчивости и воспроизводимости рассчитанных значений, независимо от неоднородности массивов данных.

На основании результатов метаанализа можно утверждать, что применение ЦКФ в качестве профилактического и лечебного средства при ОРЗ, ОРВИ и гриппе у детей и взрослых более чем в 5 раз повышает шансы избежать заболевания и перенести его в более легкой форме.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Список литературы

1. Сологуб Т.В., Шульдяков А.А., Романцов М.Г. и др. Циклоферон как средство лечения и экстренной профилактики гриппа и ОРВИ (многоцентровое рандомизированное контрольно-сравнительное исследование). Антибиотики и химиотерапия. 2009;7-8:30-36. [Sologub TV, Shuldyakov AA, Romantsov MG et al. Cycloferon as a means of treatment and emergency prevention of influenza and acute respiratory viral infection (a multicenter randomized control-comparative study). Antibiotics and chemotherapy. 2009;7-8:30-36. (In Russ.)].

2. Исаков В.А. Исаков Д.В. Иммуномодуляторы в терапии респираторных инфекций. Антибиотики и химиотерапия. 2014;11-12:27-34. [Isakov VA, Isakov DV. Immunomodulators in the therapy of respiratory infections. Antibiotics and chemotherapy. 2014;11-12:27-34. (In Russ.)].

3. Luthra P, Aguirre S, Yen BC et al. Topoisomerase II Inhibitors Induce DNA Damage-Dependent Interferon Responses Circumventing
Ebola Virus Immune Evasion. MBio. 2017;8(2).

4. Niedźwiedzka-Rystwej P, Ratajczak W, Tokarz-Deptuła B et al. Mechanisms of type I interferon action and its role in infections and diseases transmission in mammals. Acta Biochim Pol. 2017; Apr 7.

5. Петрова А.Г. Лечение острых респираторных заболеваний и гриппа. Профилактика возникновения астении в осенне-зимний период. Поликлиника. 2012;5:58-59. [Petrova AG. Treatment of acute respiratory infections and influenza. Prevention of asthenia in the autumn-winter period. Polyclinic. 2012;5:58-59. (In Russ.)].

6. Тогина О. Если нет времени болеть. Новая аптека. 2012;10(часть 2):32-33. [Toginа О. If there is no time to get sick. New pharmacy. 2012;10(part 2):32-33. (In Russ.)]

7. Джалалаев С.Ч., Джалалаева Д.Х., Хоч Д.С. Роль систематического обзора и метаанализа при оценке технологий в здравоохранении. Медицинские технологии. Оценка и выбор. 2012;3:10-16. [Jalalayev SC, Jalalaeva DH, Hoch DS. The role of systematic review and meta-analysis in assessing technology in health care. Medical technologies. Evaluation and selection. 2012; 3:10-16. (In Russ.)].

8. Бокерия Л.А., Бокерия О.Л., Глушко Л.А. Метаанализ современных клинических исследований и отдаленные результаты применения хронической ресинхронизирующей терапии. Анналы аритмологии. 2012;1:44-55. [Bokeria LA, Bokeria OL, Glushko LA Meta-analysis of modern clinical trials and longterm results of chronic resynchronizing therapy. Annals of arrhythmology. 2012;1:44-55. (In Russ.)].

9. Корнилов С.А., Корнилова Т.В. Мета-аналитические исследования в психологии. Психологический журнал. 2010;31(6):5-17. [Kornilov SA, Kornilova Т.V. Meta-analytical research in psychology. Psychological Journal. 2010;31(6):5-17. (In Russ.)].

10. Петров В.И. Базисные принципы и методология доказательной медицины. Вестник ВолгГМУ. 2011;2(38):3-8. [Petrov VI Basic principles and methodology of evidence-based medicine. Vestnik VolgGMU. 2011;2(38):3-8. (In Russ.)].

11. Исаков В.А., Ерофеева М.К., Коваленко А.Л. и др. Использование циклоферона в терапии гриппа и ОРЗ. Международный медицинский журнал. 2002;6:529-532. [Isakov VA, Erofeeva MK, Kovalenko AL et al. Use of cycloferon in the treatment of influenza and acute respiratory disease. International Medical Journal. 2002;6:529-532. (In Russ.)].

12. Малышкин К.А., Романцов М.Г., Малашкин А.Б. Циклоферон — средство повышения неспецифической резистентности при респираторных заболеваниях у детей. Лечащий врач. 2000;9:48-49. [Malyshkin KA, Romantsov MG, Malashkin A.B. Tsikloferon — a means of increasing nonspecific resistance in respiratory diseases in children. The attending physician. 2000;9:48-49. (In Russ.)].

13. Селькова Е., Ершов Ф., Романцов М. Эпидемиологическая эффективность циклоферона в период повышенной респираторной заболеваемости. Врач. 2003;11;56-57. [Selkova E, Ershov F, Romantsov M. Epidemiological efficacy of cycloferon in the period of increased respiratory morbidity. The doctor. 2003; 11:56-57. (In Russ.)].

14. Щульдякова О.Г., Петленко С.В., Коваленко А.Л. и др. Эффективность индукторов интерферона при острых респираторных заболеваниях у детей как средства неспецефической профилактики (многоцентровые пострегистрационные исследования) Циклоферон. Вестник Санкт-Петербургской государственной медицинской академии. 2004;3:100-101. [Shchuldyakova OG, Petlenko SV, Kovalenko AL, et al. Efficacy of interferon inducers for acute respiratory diseases in children as a means of non-preventive prophylaxis (multicenter post-registration studies) Cycloferon. Bulletin of the St. Petersburg State Medical Academy. 2004;3:100-101. In Russ.)].

15. Петленко С., Романцов М., Шульдякова О. и др. Циклоферон в профилактике респираторных инфекций у подростков. Врач. 2004;9:61. [Petlenko S, Romantsov M, Shuldyakova O et al. Cycloferon in the prevention of respiratory infections in adolescents. The doctor. 2004;9:61. (In Russ.)].

16. Ершов Ф.И., Коваленко А. Л., Гаращенко Т.И. и др. Циклоферон — новый отечественный препарат для профилактики гриппа и других ОРВИ. Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 2004;6:47-51. [Ershov FI, Kovalenko AL, Garashchenko TI et al. Tsikloferon — a new domestic drug for the prevention of influenza and other acute respiratory viral infections. Journal of Microbiology, Epidemiology and Immunobiology. 2004; 6:47-51. (In Russ.)].

17. Кондратьева Е.И., Матвеев Л.А., Тютева Е.Ю. и др. Экстренная неспецифическая профилактика ОРВИ гриппа препаратом «Циклоферон» у детей в эпидемический период. Вестник Санкт-Петербургской государственной медицинской академии. 2005;1:72-76. [Kondratieva EI, Matveev LA, Tyuteva EYu. et al. Emergency nonspecific prophylaxis of acute respiratory viral infection with Cycloferon in children during the epidemic period. Bulletin of the St. Petersburg State Medical Academy. 2005;1:72-76. (In Russ.)].

18. Сергиенко Д.В., Башкина О.А., Кокуев А.В. и др. Циклоферон как средство неспецифической профилактики ОРЗ у детей. Вестник северо-западного государственного медицинского университета им. И.М. Мечникова. 2005;3:195-196. [Sergienko DV, Bashkina OA, Kokuev AV et al. Tsikloferon as a means of nonspecific prevention of acute respiratory infections in children. Bulletin of the North-West State Medical University. THEM. Mechnikov. 2005;3:195-196. (In Russ.)].

19. Кокорева С., Куприна Н., Семенченко Л. и др. Циклоферон как средство иммунореабилитации часто болеющих детей. Врач. 2007;6:46-51. [Kokoreva S, Kuprina N, Semenchenko L et al. Cycloferon as a remedy for immunorehabilitation of often ill children. Doctor. 2007;6:46-51. (In Russ.)].

20. Шульдякова О., Петленко С., Романцов М. Циклоферон для профилактики ОРВИ в организованных коллективах. Врач. 2007;9:36-38. [Shuldyakova O, Petlenko S, Romantsov M. Cycloferon for the prevention of acute respiratory infections in оrganized groups. The doctor. 2007;9:36-38. (In Russ.)].

21. Романцов М.Г. Применение циклоферона в педиатрической практике. Практическая медицина. 2007;5:68-70. [Romantsov MG The use of cycloferon in pediatric practice. Practical medicine. 2007;5:68-70. (In Russ.)].

22. Кокорева С.П., Куприна Н.П., Семенченко Л.В. и др. Часто болеющие дети и проблемы их реабилитации. Эпидемиология и инфекционные болезни. 2007;4:45-49. [Kokoreva SP, Kuprina NP, Semenchenko LV et al. Frequently ill children and problems of their rehabilitation. Epidemiology and infectious diseases. 2007;4:45-49. (In Russ.)].

23. Терешин В.А., Соцкая Я.А., Круглова О.В. Эффективность циклоферона при лечении и профилактике гриппа и ОРВИ у детей и подростков. Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2014;2:103-108. [Tereshin VA, Sotskaya YA, Kruglova OV Efficacy of tsikloferona in the treatment and prevention of influenza and acute respiratory viral infection in children and adolescents. The Russian herald of perinatology and pediatrics. 2014; 2:103-108. (In Russ.)].

24. Харитонова Л.А., Исрафилова О.Е. Принципы этиотропной и патогенетической терапии острых респираторных вирусных инфекций у часто болеющих детей. Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2015;5:143-148. [Kharitonova LA, Israfilova OE. Principles of etiotropic and pathogenetic therapy of acute respiratory viral infections in frequently ill children. The Russian herald of perinatology and pediatrics. 2015;5:143-148. (In Russ.)].

25. Исаков В.А., Максакова В.Л., Ченик Е.Б. Эффективность таблеток циклоферона в терапии гриппа и ОРЗ. Лечащий врач. 2000;8:46-47. [Isakov VA, Maksakova VL, Chenik EB Efficacy of cycloferon tablets in the treatment of influenza and acute respiratory disease. Attending physician. 2000;8:46-47. (In Russ.)].

26. Реброва О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTICA. М.: Медиа-Сфера. 2002:312. [Rebrova OYu. Statistical analysis of medical data. Application of the STATISTICA software package. M.: Media-Sfera. 2002:312. (In Russ.)].

27. Флетчер Р., Флетчер С., Вагнер Э. Клиническая эпидемиология. Основы доказательной медицины. М.: Медиа Сфера; 1998:352. [Fletcher R, Fletcher S, Wagner E. Clinical Epidemiology. Fundamentals of Evidence-Based Medicine. M.: Media Sphere; 1998:352. (In Russ.)].

28. Бащинский С.Е. Разработка клинических практических руководств с позиций доказательной медицины. М.: Медиа Сфера; 2004:135. [Bashchinsky SE. Development of clinical practical guidelines from the perspective of evidence-based medicine. M.: Media Sfera; 2004:135. (In Russ.)].

29. Власов В.В. Эпидемиология. М.: ГЭОТАР-Медиа. 2005:464. [Vlasov VV. Epidemiology. Moscow: GEOTAR-Media; 2005:464. (In Russ.)].

30. Сергиенко В.И., Бондарева И.Б. Математическая статистика в клинических исследованиях. М.: «ГЭОТАР-МЕД»; 2001:256. [Sergienko VI, Bondareva IB. Mathematical statistics in clinical research. M.: «GEOTAR-MED»; 2001:256. (In Russ.)].

31. Тарасенко Ф.П. Прикладной системный анализ. Наука и искусство решения проблем. Томск; 2004:186. [Tarasenko FP. Applied system analysis. Science and the art of problem solving. Tomsk; 2004:186. (In Russ.)].

32. Хабриев Р.У., Юрьев А.С., Авксентьева М.В. и др. Методические подходы к формированию актуальных индикаторов качества медицинской помощи. Проблемы стандартизации в здравоохранении. 2005;8:9-15. [Khubriev RU, Yuriev AS, Avksenteva MV et al. Methodical approaches to the formation of actual indicators of the quality of medical care. Problems of standardization in public health. 2005;8:9-15. (In Russ.)].

33. Moore A, McQuay H. Что такое NNT? Клин. фарм. и терапия. 2000;9(2):84-86.

34. Размер эффекта — Калькулятор размера эффекта метаанализа [Электронный ресурс]. Ссылка активна на 22.06.2017. https://www.campbellcollaboration.org/escalc/html/EffectSizeCalculator-OR1.php [Effect Size — https://www.campbellcollaboration.org/escalc/html/EffectSizeCalculator-OR1.php]

35. Mulrow C, Langhorne P, Grimshaw J. Integrating heterogeneous pieces of evidence in systematic reviews. Ann Intern Med. 1997; 127(8):989-995.

36. Mantel N, Haenszel W. Statistical aspects of the analysis of data from retrospective studies of disease. J Natl Cancer Inst. 1959; 22(4):719-748.

37. Статистический калькулятор WINPEPI [Электронный ресурс]. Ссылка активна на 22.06.2017. www.brixtonhealth.com/ pepi4windows.html [WinPepi Portal — www.brixtonhealth.com/ pepi4windows.html]

Источник публикации: Терапеватический архив 11, 2017
Материал предоставлен ООО «Полисан»

Источник